Внешним проявлением химической несовместимости ингредиентов лекарственного препарата является тест

Виды фармацевтической несовместимости

Общество с ограниченной ответственностью

«Учебный центр Медфармобр»

Дополнительная профессиональная программа

повышения квалификации

«Фармацевтическая технология»

Раздел № 2 «Вопросы фармацевтической технологии в профессиональной деятельности провизора»

Тема «Виды фармацевтической несовместимости и способы их устранения»

Фармацевтическая несовместимость – это такое сочетание ингредиентов, при котором при взаимодействии лекарственных веществ между собой, изменяются их физико-химические свойства и терапевтическое действие.

Изменения могут происходить в процессе изготовления и хранения. Изменения, происходящие при совместном применении в организме больного относятся к фармакологической несовместимости.

Если в аптеку поступает рецепт, в котором прописаны несовместимые лекарственные средства, провизор должен поставить на нем штамп «Рецепт недействителен» и возвратить больному. Об этом можно поставить в известность врача, который должен выписать больному другой рецепт. За неправильно выписанный рецепт врач несет ответственность. Контроль правильности рецептов, которые поступают в аптеку, — обязанность провизора. В случае отпуска лекарства, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготовленные лекарства, если это приводит к тяжким последствиям. Врачу все труднее учитывать возможные возникновения несовместимостей при сочетании различных ингредиентов. Острота этой проблемы в особенности возрастает с увеличением номенклатуры применяемых лекарственных веществ. Поэтому при составлении сложных прописей необходима взаимная консультация врача и фармацевта. Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, провизор и врач должны быть хорошо информированы о лекарственных препаратах не только в терапевтическом отношении, но и знать их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакционную способность и другие характеристики.

Фармацевтическая несовместимость делится на:

1. Физико-химические несовместимости.
2. Химические несовместимости.

В приказе №328 говорится, что рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным.

В случае уточнения у врача, выписавшего рецепт, и изменения его работник аптеки может отпустить лекарство.

Способы преодоления несовместимости.

1. Использование особых технологических приемов без изменения состава: раздельное растворение, смешивание.
2. Введение в пропись вспомогательных веществ или изменение состава: применения стабилизаторов, эмульгаторов, антиоксидантов, солюбилизаторов, адсорбентов влаги и др.
3. Замена некоторых лекарственных веществ:

Кодеин на кодеина фосфат (1,0 – 1,33)

Кодеина фосфат на кодеин (1,0 – 0,75)

Кофеина-бензоат натрия на кофеин (1,0 – 0,4)

Натрия тетраборат на борную кислоту (1,0 – 0,65)

Темисал на теобромин (1,0 – 0,45)

Жидкий фенол на кристаллический и наоборот

Эуфиллин на теофиллин (1,0 – 0,8)

Замена должна быть согласована с врачом.

1. Замена одной лекарственной формы другой, при условии их терапевтической эквивалентности.
2. Выделение одного из компонентов прописи (чаще в порошках), отпускают компонент, который дает несовместимость, отдельно. Нельзя выделять вещества списка А, списка Б, наркотические вещества.

Физико-химические несовместимости.

1. Лекарственные вещества и не смешиваемость.
2. Коагуляция коллоидных систем, ВМС, расслоение эмульсий.
3. Отсыревание и расплавление порошков.
4. Адсорбционные явления в лекарственных формах.
5. Превышен предел растворимости или вещество нерастворимо.

Recipe: Mentholi 0,1

Ментол нерастворим в глицерине. Кристаллы ментола вызывают раздражение. Можно ментол растворить в нескольких каплях 90% спирта, а затем смешать с глицерином.

Ухудшение растворимости может происходить при смене растворителей или под влиянием сильных электролитов с одноименными ионами.

Recipe: Calcii chloridi ex 10,0 – 200 ml

Papaverini hydrochloridi 0,2

В присутствии кальция хлорида, растворимость папаверина гидрохлорида уменьшается и основание папаверина выпадает в осадок.

Касторовое масло не смешивается с вазелиновым маслом и вазелином.

Деготь- вода, спирт, глицерин.

Recipe: Phenoli fluidi 2,0

Olei Vaselini 20,0

M.D.S. Капли в ухо.

Жидкий фенол – водный раствор, вода не смешивается с вазелином. Можно заменить масло на глицерин; фенол жидкий, на фенол кристаллический.

1. Коагуляция – слипание частиц с образованием крупных агрегатов. В Эмульсии – коалесценция.

Коагуляцию вызывают сильные электролиты и спирт.

Recipe: Natrii chloridi 0,9% – 10 ml

Происходит выпадение в осадок колларгола, поэтому лекарство не отпускаем.

1. При потере сыпучести происходит: смесь становится более гигроскопичной и отсыревает, снижается точка плавления и происходит расплавление.

На отсыревание влияют влажность исходного материала, влажность воздуха, упаковка. Отсыревание может быть началом более глубоких химических процессов.

Recipe: Кислота ацетилсалициловая

Амидопирин по 0,25

Смесь кислоты и амидопирина отсыревает при 50% влажности, через некоторое время появляется запах уксусной кислоты. Образуется уксусная кислота и салицилат амидопирина. Лекарство не подлежит отпуску.

Эуфиллин образует отсыревающие смеси с аскорбиновой кислотой и димедролом, поэтому эуфиллин заменяют на теофиллин.

В результате взаимодействия компонентов образуются густые жидкости или комки. На расплавление влияет температура в помещении.

Recipe: Антипирина 0,25

Порошки расплавляются независимо от упаковки. Лекарство не изготавливают.

Иногда образование эвтектики предусматривается специально.

Recipe: Тимола 0,1

Кислоты борной 10,0

При изготовлении присыпки тимол и ментол в виде жидкости более равномерно распределяются в порошке, чем в кристаллическом виде. Сыпучесть не нарушается.

1. Явление адсорбции чаще всего происходит в порошках. Наиболее сильными адсорбентами являются: уголь активированный, белая глина, растительные порошки, тальк, крахмал. При смешивании с другими веществами они адсорбируют их и понижают терапевтическую активность.

Recipe: Экстракт красавки 0,015

Папаверина гидрохлорид 0,03

Угля активированного 0,5

Активированный уголь адсорбирует алкалоиды красавки и папаверин. Уголь можно отпустить отдельно, можно ввести сахар вместо угля.

Чаще всего встречаются в жидких лекарственных формах.

Классификация по типу химической реакции:

1. Гидролиз.
2. Окислительно-восстановительные реакции.
3. Реакции нейтрализации.
4. Обменное разложение.

Более удобный вид несовместимости по визуальным признакам:

1. Образование осадка.
2. Изменение цвета.
3. Выделение газа.
4. Появление запаха.
5. Без внешних проявлений.
6. В осадке могут быть ядовитые вещества. (Образование осадков алкалоидов и азотистых оснований).

Соли морыина, атропина, димедрола, дибазола чувствительны к щелочной среде.

Recipe: Папаверина гидрохлорида 0,15

Натрия гидрокарбоната 5,0

Настойки валерианы 5 ml

Воды очищенной 100 ml

В щелочной среде выпадает осадок папаверина. К отпуску не подлежит.

Сердечные гликозиды образуют осадки с солями алакалоидов, галогенами, тяжелыми металлами, дубильными веществами. Кроме того, сердечные гликозиды чувствительны к действию щелочей, кислот и окислителей.

Recipe: Р-ра натрия бромида 2% – 200 ml

Натрия гидрокарбоната 1,0

Папаверина гидрохлорида 0,5

Папаверина гидрохлорид выпадает в осадок при взаимодействии с гидрокарбонатом натрия, образуется азотистая кислота, которая разлагается до окислов. Они окисляют сердечные гликозиды из адонизида.

1. В результате окислительно-восстановительных реакций. Окислению легко подвергаются фенолы, резорцин, пилокарпин, натрия салицилат, адреналина гидрохлорид, морфина гидрохлорид.

Recipe: Антипирина 4,0

Раствора NaNO₃ 1%-200 ml

Образуется нитрозоантипирин зеленого цвета.

1. Если в рецепте соли аммония, гидрокарбонаты, карбонаты, перекись водорода, нитрат натрия.

Recipe: Натрия бромид 6,0 – 200 мл

Кислоты аскорбиновой 5,0

Натрия нитрата 0,6

Аскорбиновая кислота вытесняет NO₂ из нитрата натрия, имеющий характерный запах.

Фармацевтическая несовместимость некоторых (часто употребляемых) лекарственных средств

Название препарата	Вещества, с которыми препарат несовместим
Анестезин Anaesthesinum	Йод, щелочи. Дает отсыревающие смеси с камфорой, ментолом, резорцином, спазмолитином, фенилсалицилатом,хлоралгидратом
Апоморфина гидрохлорид Apomorphini hydrcchloridum	В растворах со щелочами, тяжелыми металлами и окислителями. Образует осадки с раствором йода в йодиде калия, гидрокарбонатом натрия, танином, бензоатом натрия, салицилатом натрия, отваром корня солодки
Атропина сульфат Atropini sulfas	Быстро гидролизуется в щелочных растворах. Образует осадки с раствором йода в йодиде калия, танином
Барбитал-натрий (мединал) Barbitalum-natrium	Водные растворы препарата имеют сильно щелочную реакцию, в связи с чем несовместим в растворах с солями алкалоидов и других азотсодержащих оснований (осаждение нерастворимых оснований), солями тяжелых и щелочноземельных металлов (осаждение нерастворимых гидроокисей), резорцином (окисление в щелочной среде), кислотами (осаждение барбитала), хлоралгидратом (разложение с образованием хлороформа)
Гоматропина гидробромид Homatropini hydrobromidum	С веществами щелочного характера (гидролиз). Образует осадки с нитратом серебра, раствором йода в йодиде калия, ихтиолом, отваром алтейного корня, отваром корня солодки
Димедрол Dimedrolum	Щелочи и щелочнореагирующие вещества. Дает отсыревающие смеси с бензоатом натрия, гидрокарбонатом натрия, кофеин-бензоатом натрия
Кодеин Codeinum	Растворы кодеина имеют довольно сильную щелочную реакцию, в связи с чем он несовместим в растворах с солями аммония, тяжелых металлов, некоторых алкалоидов и органических оснований. Образует осадки с нитратом серебра, раствором йода в йодиде калия, танином
Кодеина фосфат Codeini phosphas	В растворах с солями алюминия, железа, кальция, магния, меди, ртути, серебра, цинка (нерастворимые фосфаты). Осаждается из растворов сильными щелочами
Новокаин Novocainum	В растворах с щелочами и щелочнореагирующими веществами (вытеснение и осаждение быстро кристаллизующегося основания новокаина), с солями тяжелых металлов, танином, раствором йода в йодиде калия, ихтиолом (образование нерастворимых соединений), окислителями
Резорцин Resorcmum	В растворах со щелочами и щелочнореагирующими веществами (окисление); в мазях — с окисью ртути и амидохлорной ртутью (восстановление до металлической ртути). Дает отсыревающие или жидкие смеси при растирании с анальгином, анестезином, камфорой, бромидом камфоры, хлоралгидратом, ментолом.
Фурацилин Furacilinum	В растворах с новокаином, дикаином, адреналином и другими восстановителями (разложение с образованием окрашенных продуктов), перманганатом калия, перекисью водорода и другими сильными окислителями (окисление)

Фармакологические несовместимости

Фармакологические несовместимости — это такое сочетание лекарственных веществ, которое в одних случаях приводит к снижению или полной потере лечебного эффекта, в других — к усилению его до токсического или проявлению нежелательного побочного действия. Фармакологическое действие проявляется в виде синергизма и антагонизма.

Синергизм — одновременное действие в одном направлении двух или нескольких лекарственных средств, обеспечивающих более выраженный, чем каждое в отдельности, лечебный эффект. Синергизм проявляется в двух формах — суммирования (когда общий эффект равен сумме эффектов) и потенцирования (когда общий эффект превышает сумму эффектов). В сложных лекарственных препаратах, содержащих несколько лекарственных средств, врач предусматривает их действие в одном направлении (синергическое действие), а иногда наоборот, лекарственные средства назначаются с явно выраженным противоположным действием (антагонистическое действие). Однако при комбинации лекарственных средств не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффекта в результате фармакологической несовместимости лекарственных веществ.

Фармакологические несовместимости разнообразны:

Существенное значение имеют дозы, время и пути введения препарата. Определенную роль играет физическое и химическое взаимодействие лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие лекарственных веществ может проявляться на этапах всасывания, распределения и выделения их из организма.

Чаще приходится сталкиваться с явлениями а н т а г о н и з м а — противоположного действия на организм. Пример терапевтической рациональной комбинации лекарственных веществ, действующих антагонистически на организм — микстура Павлова. В пропись ее входят кофеин-бензоат натрия, действующий возбуждающе на кору головного мозга, и натрия бромид –угнетающе на центральную нервную систему. И. П. Павлов указывал, что многие случаи заболевания центральной нервной системы — это результат нарушения правильного соотношения процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга. Поэтому, меняя дозировку бромидов и кофеина в зависимости от типа высшей нервной деятельности, можно поставить нарушенные процессы в правильное соотношение. Так, содержание бромидов в микстуре может быть в пределах от 0,01 до 1,0 г, а кофеин-бензоата натрия — от 0,001 до 0,3–0,5 г.

В качестве антагонизма можно указать и на следующее сочетание: атропин и гиосциамин парализуют блуждающий нерв, в то время как морфин его возбуждает. Одновременно эти средства синергитические: как успокаивающие нервную систему уменьшают возбуждение коры головного мозга.

Для местной анестезии обычно используется новокаин с адреналином, причем новокаин, кроме анестезирующего действия, проявляет также сосудорасширяющий эффект. Чтобы устранить это действие, добавляют раствор адреналина с выраженным сосудосуживающим действием. Такое сочетание пролонгирует анестезирующее действие новокаина. Кроме того, антагонистами являются: лобелин и морфин — лобелин возбуждает дыхательные центры, а морфин их угнетает; стрихнин и хлоралгидрат — стрихнин возбуждает двигательный отдел нервной системы, а хлоралгидрат — угнетает и парализует его; ионы К+ и Са++, использованные в виде растворимых солей, — ионы К+ тормозят деятельность сердца, замедляют выделение глюкозы почками, возбуждают гладкую мускулатуру, а ионы Са++ наоборот, усиливают сердечную деятельность, увеличивают выделение глюкозы и расслабляют гладкие мышечные волокна и т. д. Таким образом, из приведенных примеров очевидно, что иногда несовместимые сочетания, которые кажутся такими на первый взгляд, целиком логичные и имеют существенно важное значение в медицинской практике. Итак, антагонизм и синергизм необходимо рассматривать как две стороны одного вопроса. Такие примеры можно отнести к кажущимся несовместимостям. Различают несколько видов антагонизма: прямой, косвенный, односторонний, двухсторонний, конкурентный, частичный. Прямой односторонний и двухсторонний антагонизм отражает результат противоположных влияний различных веществ на одни и те же рецепторы. Конкурентный антагонизм демонстрирует различную степень сродства различных веществ с одними и теми же рецепторами. Прямой, или истинный, антагонизм можно назвать односистемным, так как при этом противоположное действие лекарственных веществ реализуется в пределах одной и той же системы. Примером может быть применение атропина сульфата при отравлении мухоморами — грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, атропин действует противоположно, блокируя их. Разновидность прямого антагонизма — конкурентный антагонизм, проявляющийся в том случае, если в организме одновременно находятся два соединения, близкие по химической природе и пространственной структуре, вследствие чего оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В такой конкурентной борьбе побеждает вещество, которое либо имеет большее химическое сродство к рецепторам, либо находится в организме в большей концентрации. Примером могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином — веществом, применяемым для лечения острого отравления морфином.

Они являются структурными антагонистами, однако, налорфин имеет большее сродство к опиатным рецепторам и связывается с ними, тем самым ослабляя токсическое действие морфина на дыхательный центр. Довольно часто на практике встречается такая несовместимость: когда с целью комплексного лечения воспалительных заболеваний врач назначает антибиотики для инъекций и сульфаниламидные препараты. Для растворения антибиотиков применяется раствор новокаина (производное парааминобензойной кислоты), в результате чего уменьшается бактериостатическое действие сульфаниламидов, поскольку его механизм связан с конкурентным антагонизмом — парааминобензойной кислотой. Она включается в структуру фолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. При косвенном антагонизме лекарственных веществ предполагается, что они действуют на различные фармакорецепторы и действуют при этом целенаправленно. Примером может служить сочетание кураре со стрихнином для купирования судорог при остром отравлении стрихнином. Судорожная реакция, вызванная возбуждением одной системы (внутрирецепторные связи спинного мозга), снимается за счет угнетения другой системы (непосредственная передача импульса с нерва на мышцу). Нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с промедолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина сульфата; аминазин не следует назначать больным с сердечно – сосудистыми заболеваниями, получающими гликозидсодержащие препараты, так как аминазин снижает силу действия сердечных гликозидов, снижается артериальное давление, появляется тахикардия, возможна ишемия миокарда. При сочетании со снотворными снижается диурез, поскольку изменяется обратное всасывание жидкости канальцевым аппаратом почек. Вследствие фармакологического антагонизма не совместимы папаверина гидрохлорид с прозерином и т. д. При двухстороннем антагонизме лекарственных препаратов эффект ослабляется независимо от очередности их приема. Особенно ярко это выражено на примере веществ, возбуждающих и угнетающих центральную нервную систему, при отравлении снотворными применяют для лечения кофеин, коразол, фенамин. В условиях предварительного приема возбуждающих средств эффект ослабляется, что подтверждает двусторонность антагонизма указанных средств. Аналогичным примером может служить воздействие атропина сульфата и пилокарпина гидрохлорида на зрачок глаза и т. д. В случае одностороннего антагонизма применение одного лекарственного вещества исключает возможность последующего действия другого. Например, аминазин полностью устраняет эффекты норадреналина и адреналина. Дополнительное введение этих веществ на фоне предварительного введения аминазина не будет сопровождаться повышением артериального давления, тем самым подтверждается односторонняя фармакологическая несовместимость указанных веществ.

Под термином частичный антагонизм понимают такое влияние, когда одно из веществ снимает не все, а только отдельные эффекты другого вещества. Это положительный момент медицинской практики для снижения побочных эффектов некоторых лекарственных препаратов, так называемый синергоантагонизм. Например, при лечении шока широко применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, угнетает также и дыхательный центр, что крайне нежелательно. Одновременно введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина гидрохлорида на головной мозг. Пример частичного антагонизма — когда комбинированные лекарственные вещества синергичны в одних эффектах и антагонистичны в других. Это явление имеет положительное значение для медицинской практики. Например, при лечении острой пневмонии стрептомицином и кислотой аскорбиновой не только заметно снижается токсичность антибиотика, но и улучшается динамика рентгенологических, лабораторных и клинических показателей.

Аналогичные результаты получаются при комбинировании противотуберкулезных препаратов с пиридин содержащими витаминами: никотиновой кислотой и пиридоксином. Широко распространенное назначение кортикостероидных препаратов под защитой антибиотиков также основано на явлении синерго – антагонизма. Причины фармакологических несовместимостей зависят не только от неправильного сочетания лекарственных средств, которые входят в состав лекарственного препарата, а также и от химической среды желудочно-кишечного тракта, куда попадает лекарственный препарат, принятый per os.

Например, натрия гидрокарбонат часто применяется при повышенной кислотности желудка, но при этом не учитывается, что образующаяся при этом углекислота раздражает слизистую желудка и еще больше повышает кислотность. Особенно осторожный подход должен быть при смешивании нескольких лекарственных веществ в одном шприце. В этом случае посторонний контроль отсутствует и больному может быть введено токсическое,

Источник