Система обеспечения качества при производстве лекарственных средств

Часть I. Основные требования

Часть I
Основные требования

1 Организация работы по обеспечению качества

Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия- производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.

Для достижения этой цели на предприятии-производителе на основе настоящего стандарта (правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию работы по GMP, контроль качества и систему анализа рисков.

Должны быть документально оформлены в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организован контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, правил GMP, контроля качества и системы анализа рисков взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств.

Обеспечение качества (управление качеством)

1.1 Обеспечение качества (управление качеством) является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение установленных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.

Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:

I Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта (правил GMP).

II На все производственные и контрольные операции разработана документация, соответствующая требованиям настоящего стандарта.

III Ответственность и обязанности всех работников четко определены.

IV Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих установленным требованиям.

V Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (испытания) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.

VI Производство и контроль готовой продукции выполняются по утвержденным инструкциям (методикам).

VII Реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск не допускается. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации лекарственного средства.

VIII Существующая система мер обеспечивает качество лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.

IX Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.

Требования к производству и контролю качества лекарственных средств (GMP)

1.2 Настоящий стандарт направлен на обеспечение качества, т.е. обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным при государственной регистрации, нормативной документации, стандартам качества, и продукция соответствует своему назначению.

Основные требования GMP:

I Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и должны периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.

II Следует проводить аттестацию (испытания) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.

III Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т. ч, включая наличие:

— обученного и аттестованного персонала;

— необходимых помещений и площадей;

— соответствующего оборудования и системы обслуживания;

— материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;

— утвержденных инструкций и методик;

— требуемых условий хранения и транспортирования.

IV Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.

V Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.

VI В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.

VII Протоколы на серию продукции, в т.ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объеме в доступной форме.

VIII Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.

IX Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.

X Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

1.3 Контроль качества является частью настоящего стандарта (правил GMP) и включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.

Основные требования к контролю качества:

I Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды в соответствии с требованиями настоящего стандарта (правил GMP).

II Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.

III Проведение испытаний аттестованными методами.

IV Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.

V Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции (ингредиенты), по качественному и количественному составу соответствующие требованиям, установленным при государственной регистрации, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.

VI Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.

VII Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации.

VIII Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

Анализ качества продукции

1.4 Следует регулярно проводить анализ качества продукции и оформлять его документально в виде аналитического обзора для всех лицензированных лекарственных средств, включая предназначенные только для экспорта, с целью проверки неизменности действующих процессов, соответствия спецификациям исходных материалов и готовой продукции для обнаружения любых изменений и тенденций и подтверждения совершенствования продукции и процессов. Как правило, такой анализ следует проводить один раз в год, принимая во внимание результаты проведенных ранее анализов.

Проведение анализа должно включать в себя, как минимум, следующее:

I Анализ исходных и упаковочных материалов, используемых для производства продукции, обращая особое внимание на материалы, полученные от новых поставщиков.

II Анализ внутрипроизводственного контроля (критических факторов) и контроля готовой продукции.

III Анализ всех серий, для которых отмечены отклонения от спецификаций, и результатов расследования этих отклонений.

IV Анализ всех существенных отклонений или несоответствий, результатов их расследования и оценка эффективности предпринимаемых корректирующих или предупреждающих мер.

V Анализ всех изменений, вносимых в процессы и/или аналитические методы.

VI Анализ изменений в регистрационной документации (представленных, принятых или отклоненных), включая изменения, относящиеся к продукции, предназначенной только для экспорта.

VII Анализ результатов контроля стабильности и любых отрицательных тенденций.

VIII Анализ возвратов продукции, связанных с качеством, рекламаций и отзывов продукции и результатов проведенных ранее расследований.

IX Анализ эффективности любых ранее внесенных изменений в процессы или оборудование с целью их совершенствования.

X Анализ замечаний на вновь зарегистрированные лекарственные средства или после внесения изменений в документы, относящиеся к государственной регистрации.

XI Рассмотрение результатов аттестации (испытаний) оборудования, процессов и технологических сред, например, систем вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовки воды, сжатого воздуха и др.

XII Рассмотрение работы по контрактам (раздел 7) с целью подтверждения ее соответствия действующим документам.

Производитель и владелец регистрационного свидетельства (если они являются разными лицами) должны оценить результаты данного анализа, установить несоответствия и дать предложения по принятию корректирующих и предупреждающих действий и необходимости проведения повторной аттестации (испытаний). Обоснования для таких действий должны быть оформлены документально. Предпринимаемые корректирующие и предупреждающие действия должны быть проведены эффективно и в установленный срок. Следует разработать инструкции по контролю выполнения этих действий и оценке их результатов. Эффективность этих инструкций должна быть проверена в процессе самоинспекций.

Если владелец регистрационного свидетельства не является производителем продукции, то в специальном соглашении между этими сторонами должна быть определена ответственность каждой стороны в отношении проведения анализа качества. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, совместно с держателем лицензии должно убедиться, что анализ качества проведен своевременно и надлежащим образом.

1.5 Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, принятия решений и мер, связанных с рисками, влияющими на качество лекарственного средства. Он может проводиться как в перспективном, так и в ретроспективном (на основе предшествующих данных) плане.

1.6 Система анализа рисков должна обеспечивать*(1):

— оценку риска для качества, основываясь на научном подходе, опыте работы и, в конечном счете, исходя из защиты потребителя;

— соответствие принимаемых мер и степень документального оформления процесса анализа характера риска.

Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в соответствии с их обязанностями, в т.ч. по правилам личной гигиены.

2.1 Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимую квалификацию и практический опыт работы. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком большими и приводить к его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.

2.2 Предприятие должно иметь четкую организационную структуру. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны иметь достаточные полномочия для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить неоправданное дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта, и не допускать случаев, когда какие-либо функции ни за кем не закреплены.

2.3 Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии, как правило, полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2.5-2.7, допускается, при необходимости, передавать другим сотрудникам.

2.4 Обязанности уполномоченных лиц

a) В отношении лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была изготовлена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

b) В отношении лекарственных средств, выпущенных за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном в Российской Федерации.

c) До выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет требованиям, установленным при государственной регистрации.

Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия-производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус уполномоченного лица.

2.5 Основные обязанности руководителя производства

I Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.

II Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.

III Контроль рассмотрения и подписания всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.

IV Контроль работы подведомственного подразделения, содержания помещений, эксплуатации и технического обслуживания оборудования.

V Контроль проведения работ по аттестации (испытаниям).

VI Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.

2.6 Основные обязанности руководителя службы контроля качества

I Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции.

II Оценка протоколов на серию продукции.

III Проведение необходимых испытаний.

IV Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.

V Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль их деятельности.

VI Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.

VII Контроль проведения аттестации (испытаний).

VIII Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела с учетом особенностей производства. Другие обязанности сотрудников службы контроля качества приведены в разделе 6.

2.7 Руководители производства и службы контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:

— утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т.ч. внесение изменений в них;

— контроль производственной среды;

— контроль соблюдения правил производственной гигиены;

— аттестацию (испытания) процессов;

— утверждение и контроль поставщиков исходных материалов;

— утверждение и контроль производителей, работающих по контракту;

— определение условий хранения материалов, продукции и контроль их соблюдения;

— постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;

— проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

2.8 Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в т.ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может влиять на качество продукции.

2.9 Помимо базового обучения требованиям настоящего стандарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение, соответствующее их должностным обязанностям. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. На предприятии должна храниться документация о проведении обучения.

2.10 Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

2.11 Посетители и/или необученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.

2.12 При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать принципы обеспечения качества продукции для их полного усвоения и дальнейшего применения.

2.13 На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции по личной гигиене персонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требования к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды. Данные инструкции должны соблюдать все сотрудники, связанные с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения.

2.14 Все лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.

2.15 Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.

2.16 Одежда сотрудника, входящего в производственные помещения, должна соответствовать назначению этого помещения.

2.17 В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.

2.18 Непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.

2.19 Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

2.20 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, приведены в приложениях к настоящему стандарту.

3 Помещения и оборудование

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировочные решения помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.

3.1 Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.

3.2 При эксплуатации помещений следует соблюдать меры предосторожности. При этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с письменными инструкциями.

3.3 Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.

3.4 При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникания в них насекомых или животных.

3.5 В помещения не должны допускаться лица, не имеющие права доступа в них.

Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

3.6 Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические лекарственные средства (например, из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (испытаний). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пестицидов и гербицидов).

3.7 Планировочные решения помещений, по возможности, должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.

3.8 Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.

3.9 Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.

3.10 Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т.п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.

3.11 Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.

3.12 В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.

3.13 Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.

3.14 Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.

3.15 При проектировании (в т.ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры, предотвращающие перепутывание или перекрестное загрязнение материалов и продукции.

3.16 Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах проведения визуального контроля.

3.17 Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

3.18 Зоны складирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции (исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине; разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).

3.19 При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температура, влажность воздуха и т.п.) и их контроль.

3.20 В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятного влияния окружающей среды. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.

3.21 Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

3.22 Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямое или перекрестное загрязнение.

3.23 Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.

3.24 Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях,

3.25 Должно быть обеспечено надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоны контроля качества

3.26 Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.

3.27 Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации.

3.28 Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности воздуха или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения.

3.29 Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.

3.30 Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.

3.31 Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

3.32 Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.

3.33 Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами вентиляции и отдельным входом.

3.34 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению.

3.35 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.

3.36 Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.

3.37 Инвентарь и материалы для мытья и очистки не должны быть источниками загрязнения.

3.38 Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.

3.39 Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять собой какую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции.

3.40 Погрешность весов и другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

3.41 Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и весов должна соответствовать требованиям инструкций и методик на эти приборы. Результаты калибровки (поверки) должны быть задокументированы.

3.42 Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.

3.43 Трубопроводы для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и других видов воды) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны пределы микробного загрязнения и принимаемые меры в случае их превышения.

3.44 Неисправное оборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или обозначать соответствующим образом.

Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы на серию продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок. Правильное и точное оформление документации имеет первостепенное значение.

4.1 Виды документов

спецификация (specification): Документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.

промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.

инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).

протокол на серию (record): Документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.

4.2 Должен быть установлен порядок разработки, оформления, выдачи, изъятия документов и внесения в них изменений. Документы должны соответствовать требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

4.3 Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.

4.4 Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок.

4.5 Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии.

4.6 Не рекомендуется оформлять документы в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места.

4.7 При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, внесшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны создавать затруднений для восприятия исходного текста.

4.8 Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

4.9 Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.

4.10 Спецификации составляют и утверждают на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляют спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные:

a) описание материалов, в т.ч.:

— наименование и внутризаводской код;

— ссылку на фармакопейную статью или другую нормативную документацию (при ее наличии);

— наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов;

— образец печатных материалов;

b) методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;

c) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;

d) условия хранения и меры предосторожности;

e) максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.12 Спецификации на промежуточную и нерасфасованную готовую продукцию должны быть в наличии при ее приобретении или отгрузке и при использовании данных о промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нерасфасованной готовой продукции.

Спецификации на готовую продукцию

4.13 Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:

a) наименование продукции и код (при необходимости);

b) состав лекарственного средства или ссылку на соответствующий документ;

c) описание лекарственной формы и данные об упаковке;

d) методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);

e) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;

f) условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с лекарственным средством (при необходимости);

g) срок годности.

Промышленный регламент и технологические инструкции

Для каждого вида продукции должны быть разработаны и утверждены промышленный регламент и технологические инструкции с указанием размера серии (могут быть объединены в одном документе).

4.14 Данные о продукте включают в себя:

a) наименование и код в соответствии со спецификацией;

b) описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;

c) перечень всех исходных материалов с точным наименованием, указанием их количества в соответствии с принятой номенклатурой, кодов, а также всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;

d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необходимости).

4.15 Технологические инструкции включают в себя:

a) данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;

b) инструкции по подготовке основного (критического) оборудования (например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;

c) подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т.д.);

d) описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;

е) условия хранения нерасфасованной продукции (в т.ч. требования к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);

f) специальные меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4.16 Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, включающие в себя:

a) наименование продукции;

b) описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);

c) количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, единицах массы или объема);

d) перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в т.ч. количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;

e) образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;

f) специальные меры предосторожности, в т.ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

g) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

h) подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в т.ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленного регламента.

Протоколы на серию продукции

4.17 На каждую серию продукции должен быть составлен протокол (протокол на серию продукции). Протокол должен храниться в установленном порядке и быть составлен в соответствии с требованиями промышленных регламентов и технологических инструкций. Методика составления протокола должна исключать ошибки при его заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.

Перед началом любого технологического процесса необходимо выполнить проверку и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протокол на серию продукции должен включать в себя следующие данные:

a) наименование продукта;

b) дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;

c) фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;

d) фамилию(и) и инициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивания);

e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т.ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;

f) основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;

g) протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;

h) выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;

i) подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.

Протоколы на серию продукции должны быть оформлены документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции должен быть подписан лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.

Протоколы на упаковку серии продукции

4.18 Для каждой серии или части серии продукции должен быть составлен протокол на упаковку, который следует хранить в установленном порядке. Протокол должен соответствовать требованиям действующих инструкций по упаковке продукции. Метод составления протоколов должен исключать ошибки при его заполнении. В протоколах должны быть указаны номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.

Перед началом любой упаковочной операции необходимо провести проверку и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протокол на упаковку серии продукции должен включать в себя следующие данные:

a) наименование продукта;

b) дату(ы) и время операций по упаковке;

c) фамилии и инициалы лица, ответственного за упаковку;

d) фамилии и инициалы упаковщиков, ответственных за различные стадии упаковки;

е) протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч, результаты внутрипроизводственного контроля;

f) подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т.ч. ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;

g) образцы печатных материалов, в т.ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;

h) подробное описание любых отклонений от промышленного регламента, инструкций по упаковке и подписанное разрешение на отклонение;

i) количество и наименования выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.

Эти данные следует оформлять документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции должен быть подписан лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.

Инструкции и протоколы

4.19 Приемку каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов проводят в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки должен быть оформлен протокол.

4.20 Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:

a) наименование материала по накладной и обозначение на упаковке;

b) внутризаводское наименование или код материала (если они отличаются от указанных в перечислении а));

d) наименования поставщика и производителя (по возможности);

e) номер серии производителя;

f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;

g) номер, присвоенный после приемки;

h) замечания (например, о состоянии упаковки).

4.21 Следует разработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.

4.22 В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции (6.13).

4.23 Следует разработать и утвердить методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола (6.17).

4.24 Следует разработать и утвердить инструкции, регламентирующие выдачу уполномоченным лицом разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой продукции (2.4).

4.25 Документацию на реализацию каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва в случае необходимости (раздел 8).

4.26 Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы:

— монтаж и калибровку (поверку) оборудования;

— техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;

— обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.;

— контроль окружающей среды;

— борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;

Выполнение каждой из указанных работ должно быть оформлено в виде протокола.

4.27 Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.

4.28 Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (испытаниям), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т.ч. с указанием дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.

4.29 Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, на которых проводились технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.

Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

5.1 Производственный процесс и его контроль должны осуществляться квалифицированным персоналом.

5.2 Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.

5.3 Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.

5.4 Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением об этом в отдел контроля качества.

5.5 Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

5.6 Приемку промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов.

5.7 Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.

5.8 Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода (выпуска) продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.

5.9 Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.

5.10 Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.

5.11 При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.

5.12 В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

5.13 Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений, рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Принято», «Отклонено», «Чистое» и т.п.).

5.14 Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15 Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.

5.16 В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

5.17 Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

5.18 Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.

К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.

5.19 Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть необходимые технические и организационные меры, например:

a) производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов как пенициллин, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические лекарственные средства) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

c) сведение к минимуму риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

d) хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;

e) использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;

f) использование «закрытых систем» производства;

g) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

5.20 Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

5.21 Аттестация (испытания) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны быть оформлены документально.

5.22 При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.23 При существенных изменениях технологии, в т.ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (испытания) соответствующих процессов.

5.24 Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (испытания) технологических процессов и методик.

5.25 Обеспечение исходными материалами является ответственной операцией, требующей полных сведений о поставщиках.

5.26 Исходные материалы следует закупать только у утвержденных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т.ч. работа с ними, маркировка, упаковка, порядок предъявления рекламаций и отклонения, должны быть согласованы между производителем и поставщиком.

5.27 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).

5.28 При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

5.29 Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:

— обозначение исходного продукта и внутризаводской код;

— номер серии, присвоенный при приемке;

— статус материала (например, «Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Отклонено» и т.п.);

— срок годности или дату, после которой необходимо проведение повторного контроля.

Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю эту информацию в маркировке необязательно.

5.30 Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13).

5.31 При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.

5.32 Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования к точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.

5.33 Следует проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

5.34 Материалы, полученные для каждой серии, следует хранить в одном месте, которое должно быть четко обозначено.

Промежуточная и нерасфасованная продукция

5.35 Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.

5.36 Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.

5.37 Критические процессы должны быть аттестованы (5.21 — 5.24).

5.38 Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.

5.39 Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения выхода (количества) продукции от ожидаемого.

5.40 Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

5.41 Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.

5.42 Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.

5.43 Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

Операции по упаковке

5.44 При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.

5.45 Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна проводиться по специальным инструкциям. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

5.46 При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.47 Первичная упаковка перед началом операции наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).

5.48 После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры, предотвращающие перепутывание продукции или ошибочную маркировку.

5.49 Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует контролировать через определенные интервалы времени.

5.50 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.51 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.

5.52 Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.

5.53 При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:

a) общий вид упаковки;

b) комплектность упаковки;

c) правильность использования упаковочных материалов в соответствии с требованиями документации на данную продукцию;

d) правильность нанесения печатных надписей;

e) правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы продукции, отобранные с упаковочной линии, повторно на линию не возвращают.

5.55 Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протоколов, которые следует хранить в установленном порядке.

5.56 При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.

5.57 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим составлением протокола. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной инструкцией.

5.58 До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем.

5.59 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 6.

5.60 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна храниться на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы

5.61 Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть документально оформлены и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.

5.62 Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

5.63 Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуемого качества путем объединения ее с другой серией той же продукции на определенном этапе производства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможного риска (в т.ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.

5.64 Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена ранее изготовленная продукция, определяет отдел контроля качества.

5.65 Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества установленным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально.

6 Контроль качества

Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов, организацию работы, документирование и выдачу разрешений на реализацию. Цель контроля качества — не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Деятельность по контролю качества не ограничивается только работой лабораторий, а включает в себя также проведение исследований, проверок и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом контроля качества является его независимость от производственных подразделений (раздел 1).

6.1 На каждом предприятии-изготовителе должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.

6.2 Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены в разделе 2. На отдел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (испытаниям), внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т.п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов (при необходимости).

6.3 При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факторы, в т.ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производственной документации (в т.ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.

6.4 Сотрудники отдела контроля качества, должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализов.

Организация работы контрольных лабораторий

6.5 Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества (раздел 3).

6.6 Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.

6.7 Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложенным в разделе 4. К документации по контролю качества относятся:

— методики отбора проб;

— методики и протоколы проведения испытаний (в т.ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы);

— аналитические отчеты и/или паспорта;

— результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях;

— протоколы аттестации (испытаний) аналитических методов;

— методики и протоколы калибровки (поверки) приборов и обслуживания аппаратуры.

Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.

6.8 Документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии и в течение не менее пяти лет после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия установленным требованиям (2.4, перечисление с), часть I).

6.9 Для некоторых данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов готовой продукции, параметров окружающей среды и т.п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позволяющем оценивать тенденции изменения параметров.

6.10 В дополнение к протоколам на серии продукции следует хранить в доступном виде и другую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).

6.11 Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями, включающими в себя:

— методику отбора проб;

— перечень используемого оборудования;

— количество проб, которое должно быть отобрано;

— инструкции по разделению отобранной пробы на части (при необходимости);

— тип и характеристики тары для отбора проб;

— нанесение маркировки на тару с отобранными пробами;

— специальные меры предосторожности, особенно в отношении стерильных и опасных веществ;

— инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

6.12 Отобранные контрольные образцы должны представлять собой представительную выборку серии материалов или продукции. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание).

6.13 На маркировке тары с отобранными пробами должны быть указаны ее содержимое, даты отбора проб, а также обозначение упаковки, из которой эти пробы были отобраны.

6.14 Руководство по работе с контрольными и архивными образцами приведено в приложении 19.

6.15 Аналитические методики должны быть аттестованы*(2). Все испытания, приведенные в нормативной документации, должны быть проведены в соответствии с утвержденными методиками.

6.16 Полученные результаты испытаний должны быть оформлены документально с тщательной проверкой всех внесенных данных. Все расчеты следует тщательно проверять.

6.17 Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:

a) наименования материала или продукции и, при необходимости, лекарственной формы;

b) номера серии и, при необходимости, наименования производителя и/или поставщика;

c) ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;

d) результатов испытаний, в т.ч. наблюдения, вычисления и ссылки на все протоколы проведенных анализов;

e) даты проведения испытаний;

f) фамилий и инициалов лиц, проводивших испытание;

g) фамилий и инициалов лиц, подтвердивших проведение испытаний и результаты вычислений;

h) четкого заключения о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукции), даты и подписи ответственного лица.

6.18 Все операции по внутрипроизводственному контролю, в т.ч. операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты должны быть оформлены документально.

6.19 Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям инструкций, утвержденных в установленном порядке.

6.20 Реактивы, предназначенные для длительного использования, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.

6.21 При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на подлинность и/или другого испытания.

6.22 Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед началом работы с ними. Уход за животными и контроль за ними должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, а истории работы с ними должны быть оформлены документально.

Программа последующих испытаний стабильности

6.23 После реализации лекарственного средства следует систематически проводить испытания его стабильности по программе, позволяющей обнаруживать любые изменения, имеющие отношение к стабильности (например, изменение уровня загрязнения или характера раствора) в соответствии с рецептурой реализованного продукта.

6.24 Целью программы последующих испытаний стабильности является контроль самого продукта в течение его срока годности и установление того, что продукт соответствует (может быть признан соответствующим) спецификации при условиях хранения, указанных в маркировке.

6.25 Вышеуказанные требования относятся, главным образом, к готовым лекарственным средствам в упаковке, предназначенной для продажи, но следует также обратить внимание на включение в методику нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время до упаковки и/или передачи с производственного участка на участок упаковки, то следует изучить и оценить влияние этого фактора на стабильность готовой продукции при соответствующих параметрах окружающей среды. Более того, следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности переработанных продуктов проводят при разработке лекарственного средства; последующего контроля стабильности такого продукта не требуется. Однако, при необходимости, может проводиться контроль стабильности переработанного продукта.

6.26 Программа последующих испытаний стабильности должна быть оформлена в документальном виде согласно общим правилам раздела 4, части I, а результаты работы оформлены в виде отчета. Оборудование, используемое для последующих испытаний стабильности (в т.ч. камеры для контроля стабильности), должно быть аттестовано и обслуживаться в соответствии с общими правилами раздела 3, части I и приложения 15.

6.27 Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности должен включать в себя весь период до истечения срока годности продукции и содержать следующие данные (но не ограничиваться ими):

— номера серий для различных показателей эффективности и размеров серий, если требуется;

— данные о физических, химических, микробиологических и биологических методах испытаний;

— ссылки на методы испытаний;

— описание упаковки и системы укупоривания;

— периодичность испытаний (даты);

— описание условий хранения (следует использовать стандартные условия ICH*(3) при длительных испытаниях, соответствующих данным маркировки);

— другие показатели, относящиеся к данному лекарственному средству.

6.28 Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности может отличаться от отчета о первоначальном длительном испытании стабильности, прилагаемому к досье на продукт. Эти отличия должны быть указаны в отчете (например, периодичность контроля или проведение его в соответствии с рекомендациями ICH).

6.29 Число серий и периодичность испытаний должны обеспечивать достаточный объем данных для проведения анализа тенденций изменения. Если не указано иное, то в программу испытаний стабильности следует включить не менее одной серии произведенной продукции за год для каждого значения эффективности и вида первичной упаковки (если они различаются). Исключением являются случаи, когда в течение года данный продукт не выпускался. Для продуктов, последующие испытания стабильности которых требуют использования животных и не существует альтернативного аттестованного метода, периодичность контроля может быть установлена с использованием анализа рисков. При наличии в отчете обоснования может использоваться принцип вынесения за скобки и построения матриц.

6.30 В некоторых случаях в последующие испытания стабильности следует включать дополнительные серии. Например, последующие испытания стабильности следует проводить после любых существенных изменений или существенных отклонений в технологическом процессе или упаковке. Это же относится и к любым операциям по повторной обработке, переработке или регенерации.

6.31 Результаты последующих испытаний стабильности должны быть доступны руководящим работникам, особенно уполномоченному лицу (лицам). Если последующие испытания стабильности проводят не на месте производства нерасфасованной или готовой продукции, то между участвующими сторонами должно быть оформлено письменное соглашение. Результаты последующих испытаний стабильности должны находиться на месте производства для представления надзорным органам.

6.32 Следует анализировать случаи выхода за пределы спецификации и существенные необычные тенденции. Любой подтвержденный выход за пределы спецификации или существенные негативные тенденции должны доводиться до сведения надзорных органов. Возможные решения в отношении выпущенных на рынок серий продукции следует принимать в соответствии с разделом 8, часть I по согласованию с надзорными органами.

6.33 Следует документально оформлять и дополнять заключения по всем полученным данным, включая промежуточные выводы. Указанное заключение следует периодически рассматривать.

7 Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выполнения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между заказчиком и исполнителем должен быть оформлен в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Контракт должен устанавливать порядок действий и ответственность уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.

Примечание — Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выполнение требований настоящего стандарта.

7.1 Контракт должен быть оформлен в письменном виде и должен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании положений контракта, и проводимых технических мероприятий.

7.2 Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т.ч. с учетом предложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям нормативных документов на производство и требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства.

7.3 Заказчик несет ответственность за оценку компетентности исполнителя и его способность выполнить контракт надлежащим образом, а также за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего стандарта.

7.4 Заказчик предоставляет исполнителю информацию, необходимую для выполнения предусмотренных в контракте работ в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации лекарственного средства, нормативных документов и национального законодательства. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продуктов.

7.5 Заказчик должен убедиться в том, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют спецификациям, а разрешение на реализацию этой продукции выдано уполномоченным лицом.

7.6 Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта. Контракт на производство может выполнять исполнитель, имеющий разрешение на производство лекарственных средств.

7.7 Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых им материалов и продукции для использования по назначению.

7.8 Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику в соответствии с положениями контракта.

7.9 Исполнитель не должен предпринимать действия, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной им в соответствии с положениями контракта.

7.10 Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте должна быть указана ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области технологии производства лекарственных средств, проведения анализов и требований настоящего стандарта. Все соглашения по производству и проведению анализов должны быть согласованы обеими сторонами и должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства.

7.11 В контракте должно быть указано, каким образом уполномоченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для реализации, обеспечивает гарантию того, что каждая серия продукции была изготовлена и прошла контроль в соответствии с требованиями нормативной документации и требованиями, установленными при регистрации лекарственного средства.

7.12 В контракте должны быть указаны лица, ответственные за закупку, проведение испытаний и выдачу разрешений на использование материалов, производство, контроль качества (в т.ч. внутрипроизводственный контроль), отбор проб и проведение анализов. В контракте на проведение анализа должно быть указано, обязан ли исполнитель отбирать пробы в помещениях производителя продукции.

7.13 Протоколы производства, анализов и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны. Перечень документов, относящихся к оценке качества продукции и связанных с рекламациями или возникновением сомнений в качестве продукции, должен быть определен заказчиком в инструкциях по отклонению (отзыву) продукции. Эти документы должны быть доступны для заказчика.

7.14 В контракте должно быть предусмотрено право заказчика на посещение производства исполнителя,

7.15 При заключении контракта на проведение анализов возможно инспектирование исполнителя надзорными органами.

8 Рекламации и отзыв продукции

Все рекламации и информация, касающиеся продукции с предполагаемыми нарушениями качества, должны быть тщательно проанализированы в соответствии с инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества.

8.1 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в своем распоряжении необходимый персонал, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решений. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то данное лицо должно быть поставлено в известность обо всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции.

8.2 Действия по рассмотрению рекламаций на предположительно некачественную продукцию и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в соответствующей инструкции.

8.3 Следует проводить тщательное расследование рекламаций и документально оформлять его с описанием деталей претензии на качество продукции. К этой работе обычно следует привлекать лицо, ответственное за контроль качества продукции.

8.4 Если обнаружено или подозревается несоответствие качества какой-либо серии продукции установленным требованиям, следует принять решение о проверке аналогичных серий. В частности, проверке могут быть подвергнуты другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии.

8.5 Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.

8.6 Протоколы рекламаций следует регулярно рассматривать и анализировать с целью выявления специфических и повторяющихся факторов, требующих особого внимания и которые могут привести к отзыву продукции.

8.7 Особое внимание следует уделять оценке того, является ли причиной отзыва фальсификация продукции.

8.8 При ошибках в производстве, ухудшении качества продукции, обнаружении фальсификации или других серьезных проблемах с качеством, в отношении которых предпринимаются корректирующие действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные органы.

8.9 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в своем распоряжении необходимый персонал, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка. Как правило, этот сотрудник должен быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то данное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзыва продукции.

8.10 Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать.

8.11 Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.

8.12 Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о принятии решения об отзыве продукции в связи с подозрением или обнаружением несоответствия ее качества.

8.13 Документация по отгрузке продукции должна быть доступной для лица (лиц), ответственного(ых) за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.

8.14 На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации.

8.15 Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена документально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.

8.16 Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.

Самоинспекция (внутренний аудит) должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.

9.1 С целью обеспечения качества продукции вопросы, связанные с работой персонала, помещениями, оборудованием, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой.

9.2 Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным сотрудником(ами), состоящим(ими) в штате предприятия. Может быть полезным проведение независимого аудита экспертами сторонних организаций.

9.3 Результаты самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы, составленные по результатам самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, предпринимаемые по результатам проведенной самоинспекции, следует оформлять документально.

Источник