Возможные сложности изготовления лекарственных препаратов и пути их преодоления. Часть 1
Производство лекарственного препарата – сложный многостадийный процесс, на каждом из этапов которого малейшие неточности в соблюдении технологии могут привести к снижению качества продукции. Избежать нежелательных проблем в масштабах промышленного производства позволяют два основных условия:
- понимание специфики обработки ингредиентов с различными физико-химическими и технологическими свойствами;
- использование подходящего оборудования при разработке и отладке технологии.
Особенности технологии и возможные проблемы при изготовлении таблеток
Процесс изготовления таблеток состоит из двух основных этапов:
- Получение таблеточной смеси из действующих и вспомогательных веществ.
- Производство таблеток с требуемыми свойствами.
 Производство таблеток – сложный многостадийный процесс, который сегодня можно полностью механизировать Каждый из этих этапов включает ряд технологических операций, состав которых определяется в соответствии с особенностями сырья и получаемого препарата. Основа для получения таблеточной смеси – порошковые компоненты. Однако исходный продукт может поступать фармацевтами в виде частично обработанного сырья, требующего измельчения до определенной консистенции, или порошков с различным гранулометрическим составом, когезией/адгезией, насыпной плотностью, влажностью и другими характеристиками, в зависимости от которых выбираются оптимальные способы их обработки. Одна из проблем, с которой могут сталкиваться технологи при включении в состав таблетированных лекарственных препаратов сырья растительного происхождения, – необходимость измельчения продуктов с волокнистой структурой. Решение этой непростой задачи осуществляют посредством специальных дробилок молоткового типа. Для включения в состав таблеточной смеси волокнистое растительное сырье необходимо предварительно измельчить Кроме того, зачастую требуется измельчить исходный продукт для повышения его определенных качеств. Прежде всего, это касается веществ с высокой пластичностью и низкой температурой плавления, которые добавляются в таблеточную смесь в качестве смазывающих (стеариновая кислота и др.) или скользящих (тальк, крахмал и др.). Чем лучше измельчены такие компоненты, тем выше их эффективность, и соответственно, тем меньше возникает проблем при последующей обработке – смешивании, гранулировании, выталкивании готовых таблеток из матрицы после прессования и т.д. Измельчение легкоплавких кристаллических твердых веществ обычно не вызывает проблем. В то же время тонкий помол кристаллов с высокой температурой плавления представляет определенные технологические сложности и требует применения оборудования с расширенными возможностями. После предварительной подготовки сырья исходные продукты необходимо соединить друг с другом. Получение гомогенной таблеточной смеси из разных порошковых субстанций осуществляется в миксерах различной конструкции и принципа действия. Вслед за этим готовая таблеточная масса либо таблетируется методом так называемого прямого прессования, либо подвергается дополнительной обработке – гранулированию. Задача гранулирования – получить смесь частиц (гранул) однородного размера с формой поверхности частиц, максимально близкой к сферической. Такая обработка существенно улучшает прессуемость таблеточной смеси. В перечень пилотного оборудования Pharma Test, входят различные приспособления для обработки сырья, используемого при производстве таблеток. В числе таких насадок для универсального привода:
|  Шаровая мельница BM-0 на универсальном приводе |
- кубические смесители с металлическим и полимерным корпусом CM и CMP, незаменимые при обработке деликатных порошковых субстанций с хрупкими хлопьевидными частицами и низкой сыпучестью;
- месильные машины LMZ-5, использующиеся для смешивания волокнистых материалов, вязких, влажных и иных сложных в обработке субстанций;
- сухие и влажные грануляторы DG и WG-30, а также другие устройства.
К главным достоинствам этих насадок помимо гибко модифицируемой модульной конструкции следует отнести максимально простой перенос технологии производства таблеток с опытной установки на промышленный агрегат.
Специфика изготовления эмульсий
Технология изготовления эмульсий различается в зависимости от типа лекарственных веществ, вводимых в их состав.
Так, например, если действующее вещество относятся к водорастворимым субстанциям, то по общепринятой технологии его предварительно растворяют в воде. В след за этим раствор смешивают с первичной (концентрированной) эмульсией.
Если же в рецептуру включен жирорастворимый компонент, то его растворяют в масле до получения первичной эмульсии. В данном случае также необходимо увеличить количество эмульгатора, масса которого должна составлять половину от общей массы масла и растворяемого в нем вещества.
Если перед технологами стоит задача эмульгирования маловязкого масла, ее решают с помощью интенсивного встряхивания масляного вещества с эмульгатором.
Тонкость гомогенизации – одна важнейших характеристик как прямых («масло в воде»), так и обратных («вода в масле») эмульсий. Для получения конечного продукта с оптимальным размером частиц дисперсной фазы фармакологам на этапе разработки нередко приходится менять параметры процесса. Наличие оборудования с возможностью регулирования условий эмульгирования позволяет это делать с минимальными потерями сырья и времени. Полной гомогенности взвеси капель масла или воды добиваются посредством процеживания готового продукта через фильтр.
Современные пилотные установки для изготовления эмульсий могут работать по принципу обычного миксера, клапанной системы или с помощью шприцевого насоса. В последнем случае тонкость гомогенизации определяется размером сопла, через которое под давлением проталкивается смесь воды и масла.
Лабораторный гомогенизатор HMG
В лабораторном гомогенизаторе Pharma Test HMG размер сопла можно гибко менять, что обеспечивает универсальность использования насадки. Кроме того, гомогенизатор оснащается фильтром, через который происходит обратное всасывание эмульгируемого состава с одновременной фильтрацией.
Опционально установка может комплектоваться воронкой с подогревом до 60°C и специальным устройством для дозирования готового продукта во флаконы.
Это предоставляет технологам возможность в лабораторных условиях отладить процесс производства эмульсии – получение, процеживание, фасовка, упаковка – «под ключ» и, соответственно, избежать каких-бы то ни было проблем при запуске промышленной линии.
Использование пилотного гомогенизатора данной модели позволяет получить термостойкий состав с требуемой степенью вязкости и максимально однородным размером взвешенных частиц, а также полностью исключить расслаивание готового продукта при нагреве до 50°C.
Плюсы и минусы различных технологий эмульгирования вместе с подробным описанием пилотного гомогенизатора HMG можно найти здесь.
Источник
Стратегия развития фармацевтической промышленности российской федерации на период до 2020 года (1)
3. Проблемы фармацевтической отрасли
3.1. Определение системных проблем
Следует отметить две системных проблемы российской фармацевтической промышленности.
(1) Неспособность обеспечивать население Российской Федерации основной номенклатурой современных лекарственных препаратов, весь цикл производства которых находился бы на территории РФ ( неспособность обеспечить в текущий момент времени ).
(2) Низкий уровень инноваций и технологий, используемых при разработке и производстве ЛС ( неспособность обеспечить в «перспективе» ). Эта общая проблема российской экономики особенно актуальна для фармацевтического сектора.
(3) Низкий уровень обеспечения лекарственной безопасности Российской Федерации, в том числе Вооруженных Сил Российской Федерации, по номенклатуре лекарственных средств, используемых в военное время для оказания медицинской помощи и лечения пораженных ионизирующим излучением и боевыми отравляющими веществами.
3.2. Составляющие факторы системных проблем
3.2.1. Дисбаланс регуляторных требований к отечественным и зарубежным предприятиям-производителям
Регуляторные процедуры, предусмотренные законодательством для отечественных и иностранных производителей, в целом различны . Например, процедуры регистрации фармацевтических субстанций в настоящее время являются существенно более сложными и длительными для отечественных производителей по сравнению с зарубежными. Так, порядок выдачи лицензий на производство субстанций отечественным производителям предполагает физический контроль всего производственного цикла (а также проведение последующих проверок на соответствие лицензионных требований и условий каждые 2 года), в то время как зарубежным надлежит только ознакомиться с документацией. Следует отметить, что отдельной процедуры регистрации субстанций в странах ЕС и США вообще не существует.
3.2.2. Экономическая демотивация отечественных производителей
Высокий уровень инфляции, укрепление рубля, высокие ставки процентов по кредитам, рост тарифов на энергоносители, высокая стоимость капитального строительства в силу географического расположения, демпинговая политика азиатских государств — все эти факторы изначально ставили локального производителя в неравные конкурентные условия с зарубежным и, по экспертным оценкам, снижали конкурентную способность отечественных фармпроизводителей до 50% . Однако вызванное общемировым кризисом ослабление рубля в настоящий момент отчасти снимает данные проблемы и создает предпосылки для более ускоренного импортозамещения.
Без учета НДС и подоходного налога на заработную плату российские компании выплачивают по налогам 12—14% от объема продаж; зарубежные компании, не имеющие представительств в России, оплачивают только незначительный таможенный сбор (от 0 до 10%).
Система преференций для малого бизнеса в государственных закупках лекарственных средств в отличие от других развитых стран реализуется неэффективно.
3.2.3. Дефицит высококвалифицированных кадров для фармацевтической отрасли
Из-за отсутствия масштабного спроса со стороны индустрии, в России практически отсутствует подготовка высококвалифицированных кадров для современного фармпроизводства и индустриальной науки. Налаживание опережающей подготовки и переподготовки таких специалистов является ключевым условием успешной реализации настоящей Стратегии. Данная задача приобретает особую актуальность и отчасти облегчается, учитывая возрастающую на фоне кризиса безработицу населения.
Одной из важнейших проблем подготовки кадров для отечественной фарминдустрии является чрезвычайно низкий уровень оплаты труда профессорско-преподавательского состава ВУЗов. Все это приводит к оттоку квалифицированных кадров в другие сферы деятельности и за границу, к утрате традиций и уровня преподавания из-за ухода пожилых преподавателей, не имеющих возможности передавать свою квалификацию молодой смене.
Серьезной проблемой является недостаточная практическая подготовка выпускников — следствие как неразвитой материально-технической базы ВУЗов, так и недоработок в содержательном аспекте базовой программы. Эти же проблемы характерны для послевузовского и дополнительного этапов образования. Следствием оттока молодых преподавателей в другие области хозяйства является низкая ориентированность ВУЗов на восприятие к обучению новым направлениям науки и технологии , постоянно появляющимся в мире.
3.2.4. Отсутствие механизмов финансирования разработок лекарственных средств
Без наличия достаточного объема высокорентабельных инновационных препаратов в своих продуктовых портфелях российские фармацевтические производители вынуждены конкурировать за счет цены и рекламы, что, соответственно, снижает объемы средств на разработку новой продукции.
В сложившейся ситуации российская фарминдустрия не сможет выжить, будучи зажата между западными транснациональными корпорациями , диктующими правила игры в сфере технологий и интеллектуальной собственности, и производителями из Индии и Китая с их беспрецедентным ценовым давлением. Ни зарождающиеся отечественные компании-разработчики лекарств, ни создаваемые венчурные фонды пока не готовы финансировать долгосрочные и рискованные по своей природе разработки инновационных фармацевтических препаратов. Существующий частный бизнес и венчурные инвесторы участвуют в развитии лишь тех подсекторов, которые дают прибыль в короткие сроки и не требуют крупных рискованных инвестиций (аптечные сети, фабрики по производству готовых лекарственных форм, биологически активных добавок и др.). Фактически речь идет о разрывах в критических цепочках взаимодействий, обеспечивающих непрерывное функционирование инновационной системы по созданию новых отечественных препаратов. Более того, недофинансирование ранних стадий разработки новых лекарств в виде грантов и посевного финансирования, приводит к фактическому отсутствию отраслевой науки. Однако, необходимо отметить что идущий мировой кризис создает уникальную возможность для российской фарминдустрии трансфера в РФ на очень выгодных условиях западных разработок, остановленных из-за недофинансирования. Эти возможности могут быть реализованы только при комплексной (финансовой и организационной) поддержке со стороны государства и привлечению ключевых институтов развития, таких как ГК «Роснанотех» и ОАО «РВК» (создание корпоративных венчурных фондов), ГК «Банк развития и внешнеэкономической деятельности (Внешэкономбанк)» (инвестиционное финансирование) и ГК «Ростехнологии» (содействие разработке и производству).
3.2.5. Недостаточный уровень российского патентного законодательства и законоприменительной практики относительно международных стандартов
Несмотря на отмечаемые многими экспертами улучшения в области защиты интеллектуальной собственности, российские организации и институты, работающие в этой сфере, пока не готовы адекватно отвечать на требования времени.
3.2.6. Отсутствие обязательных для исполнения правил производства и контроля качества лекарственных средств, идентичных международным правилам GMP
Несмотря на то, что Госстандартом России утвержден национальный стандарт ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (стандарт является идентичным переводом Правил GMP Европейского союза), до сих пор вопрос об обязательности правил GMP , идентичных международным, остается открытым, что тормозит не только выпуск более качественной продукции для отечественного потребителя, но и ее выход на международные рынки.
Указанные проблемы ведут к тому, что при нынешнем инерционном сценарии развития, несмотря на имеющиеся позитивные предпосылки, включая повышение конкурентоспособности отечественных производителей за счет ослабления рубля, в России в обозримом будущем могут перестать существовать как базовый производственный сектор, производящий лекарственные субстанции, так и сопряженный с ним научно-технологический сектор.
4. Альтернативные сценарии развития
В рамках Стратегии рассматриваются и моделируются два сценария развития фармацевтической отрасли — инерционный и инновационный. Исходные показатели для макроэкономического моделирования взяты из утвержденной Концепции долгосрочного социально-экономического развития Российской Федерации и Концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 г.
Во внимание принято влияние международного финансово-экономического кризиса. В ближнесрочной перспективе реакция на кризисные явления может заставить государство пересмотреть своих расходы на здравоохранение и лекарственное обеспечение, в том числе переориентировать государственные закупки на продукцию отечественных производителей. Возможно значительное уменьшение коммерческого сектора в долларовом эквиваленте (и увеличение в рублевом) за счет ослабления рубля и высокой доли продукции импортных производителей. Однако следует учесть, что лекарственные средства являются товарами неэластичного спроса, в связи с чем прогнозируется их стабильное потребление даже с учетом уменьшения доходов населения (см. рис. 4.1. ).
Рис унок 4.1. Прогноз потребления лекарственных препаратов на душу населения .
4.1. Инерционный сценарий
Инерционный сценарий соответствует пассивной стратегии государства по отношению к фармацевтической отрасли. Данный сценарий является прогнозом развития отрасли без учета государственных инвестиций и увеличения государственных закупок продукции отечественных производителей и базируется на предположении об активном развитии международных фармацевтических компаний на рынке РФ. Объем рынка и его структура при инерционном сценарии развития до кризиса и с учетом последствий кризиса отражены на рисунках 4.2.—4.3.
Рисунок 4.2. Прогноз развития фармацевтического рынка РФ в случае инерционного сценария.
Рисунок 4.3. Доли рынка отечественных и зарубежных лекарственных средств в случае инерционного сценария (в денежном выражении).
Основываясь на долгосрочных прогнозах роста ВВП РФ и доходов населения, можно прогнозировать, что объем российского рынка лекарственных средств, несмотря на инерционный сценарий развития и замедление темпов роста в ближайшие три года, к 2020 году увеличится более чем в 2,5 раза, существенно повысится доля препаратов доказательной медицины, инновационных препаратов и высококачественных дженериков. Однако следует отметить, что указанный рост будет происходить в основном за счет импорта , а доля низкорентабельной, дешевой и менее эффективной отечественной продукции будет неуклонно снижаться. В случае инерционного сценария развития потребность в оригинальных ЛС будет покрыта на 100% за счет импорта. В целом можно констатировать, что доля импорта лекарственных препаратов составит более 85% от общего количества потребляемых лекарственных препаратов ( рисунок 4.3. ). Локальное фармацевтическое производство и связанная с ним прикладная наука практически прекратят свое существование.
4.2. Инновационный сценарий
Инвестиционная модель соответствует умеренному участию государства в развитии и стимулировании фармацевтической отрасли, базируется в том числе на осуществлении регуляторных мероприятий по локализации производства современных дженериковых и инновационных препаратов на территории РФ и стимулировании лицензионного производства препаратов, не имеющих дженериковых аналогов и доказавших свою клиническую эффективность. Эта модель развития отечественной фармацевтической промышленности приведет к увеличению доли и конкурентоспособности локальной продукции на внутреннем рынке, но не приведет к созданию собственных прорывных технологий и продуктов, обладающих значительным экспортным потенциалом.
Инновационная модель развития отрасли возможна при условии, что государство возьмет на себя основную нагрузку по запуску инновационного цикла в отрасли с последующим нарастающим рефинансированием исследований и разработок за счет средств индустрии. Залогом успеха реализации данной модели является:
решение кадрового вопроса;
создание рынка инновационных проектов (слоя малых инновационных предприятий между наукой и производством);
масштабный рост государственных и частных инвестиций в ориентированные на импортозамещение НИР и НИОКР;
масштабная технологическая модернизация и развитие производства в соответствии с международными стандартами;
возрастание инновационной активности индустрии;
использование зарубежного научно-технического и производственно-технологического потенциала путем привлечения прямых иностранных инвестиций в производство и разработку лекарственных средств.
Основные количественные оценки объемов рынка и его структуры по патентному статусу приведены на рисунках 4.4.—4.5 .
Рис. 4.4. Прогноз развития фармацевтического рынка РФ в случае инновационного сценария.
Рис. 4.5. Доля рынка отечественных и зарубежных лекарственных средств в случае инновационного сценария.
4.3. Выбор способа решения проблемы и ожидаемый результат реализации Стратегии
Инерционный сценарий приведет уже в 2011—2012 годах к стагнации российского фармацевтического производства, вытеснению отечественных компаний с внутреннего и внешнего рынков , углублению производственно-технологического и научно-технического отставания от мирового уровня, утрате отечественного научного потенциала и полной потере лекарственной независимости. Очевидно, что такой сценарий является неприемлемым для российского государства и промышленности, особенно в свете заметного опережающего роста российского рынка лекарственных препаратов.
Инвестиционная модель позволит в кратчайшие сроки локализовать производство лекарственных препаратов на территории РФ, привлечь инвестиции в модернизацию существующих производственных активов и строительство новых предприятий. Результатом такой модели развития станет преобладание локального производителя в секторе качественных дженериков и небольшая доля (до 10—20%) в секторе инновационных препаратов. Однако потенциал развития отрасли по данной модели будет исчерпан ориентировочно к 2017 году и потребуется собственная инновационная продукция, создание которой может занять до 7—10 лет.
Инновационная модель позволит инициировать в России разработку и производство высокотехнологичной фармацевтической продукции, повысить уровень отечественной фармацевтики до мирового и успешно конкурировать с зарубежными производителями как на внутреннем, так и на внешнем рынках. Новый импульс к развитию получит российская прикладная наука и инженерия.
Оптимальной стратегией для решения поставленных задач представляется реализация Инновационного сценария развития отрасли:
на первом этапе будут реализованы мероприятия «Инвестиционной модели» с параллельным запуском отраслевого инновационного цикла ( Рисунки 4.6.—4.7. );
это позволит на втором этапе масштабно локализовать высокотехнологическое производство и разработку;
что даст возможность на третьем этапе , когда будет исчерпан потенциал развития за счет инвестиционной модели, перейти на инновационную модель развития отрасли, внедряя разработанный к тому моменту портфель собственной инновационной продукции.
Рисунок 4.6. Дорожная карта развития фармацевтической промышленности до 2020 года.
Необходимо отметить, что мировой кризис может отложить запуск инновационного цикла со стороны государства на несколько лет, однако эти инвестиционные потери могут частично быть компенсированы за счет более активного привлечения лицензий на незавершенные западные разработки, а также за счет более быстрого наращивания финансовых ресурсов отечественной индустрией в силу ускоренной кризисом локализации производств.
Рисунок 4.7. Основные группы мероприятий для реализации Стратегии.
5
. Оценка рисков
Реализация Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года сопряжена с рисками, которые могут препятствовать достижению запланированных результатов.
Инфраструктурные риски . Отсутствие достаточного количества современных предприятий и научно-исследовательских центров и выстроенной системы кооперации науки и бизнеса.
Техногенные и экологические риски . С учетом того, что степень износа основных фондов составляет 60%, велика вероятность техногенных аварий и нанесения ущерба окружающей среде.
Недостаточный уровень финансирования научных исследований . Недофинансирование НИР и НИОКР будет сдерживать разработку и внедрение новых продуктов и технологий.
Законодательные риски . Несовершенства в законодательной сфере ограничивают способность хозяйствующих структур эффективно реагировать на меняющуюся рыночную ситуацию с учетом перспектив, возможностей и потребностей развития.
Кадровые риски . Решение задач Стратегии потребует притока высококвалифицированных кадров и переподготовки имеющихся специалистов. Недостаточно эффективное решение этих задач способно воспрепятствовать реализации настоящей Стратегии.
Макроэкономические риски . Снижение темпов роста экономики и уровня инвестиционной активности, высокий уровень инфляции или чрезмерное укрепление курса национальной валюты, возможность ухудшения внутренней и внешней конъюнктуры цен на сырье и технологии, последствия мирового финансово-экономического кризиса.
Глобальные риски . Настоящая Стратегия в целом исходит из того, что модель мирового развития фарминдустрии вообще и Российской промышленности в частности будет носить линейный характер до 2020 года и останется одной из самых инновационно ёмких отраслей мировой экономики.
6. Основные мероприятия и ожидаемые результаты реализации Стратегии
Настоящая Стратегия предусматривает реализацию трех основных этапов:
I этап — «Локализация производства и разработки лекарственных средств на территории РФ».
II этап — «Развитие фармацевтической отрасли на рынке РФ».
III этап — «Развитие фармацевтической отрасли на внешних рынках».
Для большинства мероприятий необходимо проведение предварительных действий, а также последующих мониторинговых шагов после их реализации. Отнесение мероприятий к тому или иному этапу означает проявление максимального внимания в этом интервале и получение соответствующего эффекта. Условно мощность и действия по мероприятиям отражены на рисунке 6.1.
Рисунок 6.1. Основные этапы реализации Стратегии.
6
.1. Первый этап: локализация производства и разработки лекарственных средств на территории РФ
Основная цель первого этапа заключается в создании системы современного фармацевтического производства и разработки ЛС на территории РФ.
Основной задачей является развитие современной производственной базы (в том числе с помощью локализации высокотехнологичных производств и исследовательских центров на территории РФ), соответствующей стандартам GMP, позволяющей с высокой эффективностью производить лекарственные субстанции и готовые лекарственные формы на их основе.
Для реализации первого этапа будут приняты меры, направленные на преодоление основных негативных тенденций в национальной фармацевтической промышленности:
устранение существующего конкурентного неравенства между локальными и зарубежными фармацевтическими производителями в Российской Федерации, в том числе в нормативно-правовом поле;
внедрение обязательных требований к правилам производства лекарственных средств (GMP), идентичных международным. Создание инспекции по GMP;
разработка механизма прямых компенсаций затрат и/или соответствующих налоговых выплат фармацевтическим предприятиям, перешедшим на правила GMP, из средств федерального бюджета в размере до 50% расходов (после предъявления документов о соответствии производства требованиям GMP);
модернизация и утверждение Фармакопеи РФ , гармонизированной с Европейской Фармакопеей;
исключение требования обязательного утверждения и регистрации Фармакопейных статей предприятия;
замена требования проведения предрегистрационной экспертизы качества лекарственных препаратов экспертизой в рамках процедуры предварительного государственного контроля качества;
введение требования предоставления регистрационного досье на лекарственный препарат в формате CTD (Common Technical Document);
ограничение срока действия регистрационного удостоверения на ЛС пятью годами при первичной регистрации; при последующей перерегистрации — получение бессрочного удостоверения;
принятие документов, регламентирующих разработку лекарственных средств в соответствии с международными стандартами надлежащей лабораторной и клинической практики ( GLP и GCP ).
модернизация системы подготовки высококвалифицированных специалистов в области разработки и производства лекарственных средств;
разработка и принятие необходимых изменений в законодательстве Российской Федерации и соответствующих нормативно-правовых актов, развитие государственных программ Российской Федерации в области лекарственного обеспечения ;
организация функционирования федеральных лабораторий для осуществления государственного контроля качества и безопасности ЛС;
введение для производителей ЛС института уполномоченных лиц , отвечающих за качество и безопасность производимой продукции, несущих наравне с руководителем административную и уголовную ответственность за качество и безопасность продукции, выпускаемой предприятием;
проведение комплекса мероприятий, направленных на борьбу с коррупцией в вопросах лекарственного обеспечения;
проведение комплекса мероприятий, направленных на обеспечение лекарственной безопасности по лекарственным средствам военного назначения.
Источник
