Принципы лекарственной терапии онкологических больных

Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Орлова Р.В.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Лечение больных диссеминированным раком молочной железы (РМЖ) представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Это, прежде всего связано с:

• неоднородностью заболевания (биологическая, кинетическая и др.);
• умеренной чувствительностью опухоли к химио- и гормонотерапии;
• отсутствием абсолютных признаков чувствительности и резистентности к современным противоопухолевым препаратам.

Многолетний опыт крупнейших мировых онкологических центров, достижения в клинической онкологии последних десятилетий, синтез противоопухолевых препаратов с принципиально новыми механизмами действия привели к несомненному прогрессу в лечении диссеминированного РМЖ.. Однако, как показали последние исследования, совершенствование лекарственного лечения не сопровождается снижением смертности в популяции от этой патологии. Средняя продолжительность жизни пациенток с момента выявления метастазов по-прежнему не превышает 3-х лет, при этом более 5 лет живут 25-30%, более 10 лет — 10% больных. Медиана выживаемости больных, получавших самое современное лечение, только на 3-4 месяца больше, чем у не леченных больных (1). Т.о. можно констатировать, что в настоящее время РМЖ на стадии клинической диссеминации остаётся неизлечимым заболеванием. Это означает, что у больной рано или поздно возникнут клинические проявления прогрессирования опухоли, которые, в конце концов, станут причиной её смерти.

Концепция неизлечимости диссеминированного РМЖ в настоящее время определяет выбор тактики лечения этого заболевания, основной целью которого являются максимальное продление жизни и облегчение симптомов болезни. В связи с этим лечение должно быть:

• своевременным;
• рациональным;
• последовательным;
• адекватным;
• перспективным;
• этапным;
• комплексным.

Принцип своевременности определяет оптимальное время начала лечения. Когда нужно начинать лечить диссеминированный РМЖ? Нужно ли ожидать клинического проявления метастазов или начинать лечение сразу после их выявления на доклинической стадии (например, случайно при плановом обследовании)?

С одной стороны, очевидно, что лечебные методы эффективнее при небольших размерах опухолевой массы в организме, и это диктует целесообразность раннего начала лечения. С другой стороны, хорошо известно, что раннее выявление метастазов не приводит к увеличению общей выживаемости больных (4). Поэтому некоторые специалисты не рекомендуют проведение частых диагностических тестов для выявления метастазов (так называемое, диспансерное наблюдение) до тех пор, пока они не станут клинически очевидными.

Вопрос о целесообразности начала лечения до настоящего времени окончательно не решён. С нашей точки зрения, лечение диссеминированного РМЖ необходимо начинать после получения объективных данных, подтверждающих наличие метастазов (физикальные, рентгенологические, ультразвуковые и др.), даже при отсутствии клинических симптомов. Наличие только жалоб пациентки без объективного подтверждения прогрессирования опухоли не может быть основанием для начала противоопухолевой терапии.

Рациональность лечения предполагает сбалансированность используемого метода, например лекарственного, с точки зрения ожидаемой эффективности и токсичности. Например, вряд ли целесообразно больной, получавшей несколько линий химиотерапии без лечебного эффекта, планировать высокодозную химиотерапию с трансплантацией периферических стволовых клеток. Очевидно, что в этом случае ожидаемая эффективность лечения будет значительно ниже ожидаемой токсичности. Для реализации принципа рациональности необходимо учитывать:

• характер опухолевого процесса;
• спектр чувствительности опухоли к предлагаемому лечению;
• общее состояние больной;
• возраст;
• ожидаемую продолжительность жизни;
• сопутствующую патологию;
• функциональные показатели органов (печени, почек, сердца);
• эффективность и токсичность предшествующей терапии.

В практической деятельности при выборе противоопухолевого препарата целесообразно использовать следующие положения (4):

• предпочтение отдаётся препаратам, вызывающим наибольшее число объективных лечебных эффектов (полный и частичный регресс);
• при наличии нескольких препаратов, обладающих одинаковой эффективностью, предпочтение отдаётся наименее токсичным;
• препарат должен использоваться в наиболее эффективной дозе и режиме.

Последнее положение напрямую связано с принципом адекватности лечения, который является одним из основополагающих положений современной химиотерапии — зависимости дозы и эффекта цитостатика. По данным V. DeVita (1997), редукция дозы препарата на 20% сопровождается снижением частоты лечебных эффектов на 50%. В связи с этим, несомненно, ошибочным является использование фиксированных доз цитостатиков. Дозу цитостатика следует определять индивидуально с учётом поверхности тела больной (мг/м 2 ). Редукция дозы допустима только при:

• высокой токсичности предыдущего цикла;
• тяжёлом общем состоянии;
• снижении гематологических показателей;
• нарушении функции печени и почек.

Кроме того, расчётная доза препарата должна применяться с постоянным интервалом, который должен быть максимально коротким и обеспечивать восстановление функции только наиболее чувствительных органов (в первую очередь, костного мозга).

Принцип последовательного лечения предполагает обоснование продолжительности конкретной линии противоопухолевой терапии. Это означает, что отмена проводимого лекарственного лечения и переход к другому возможны только в случае убедительных данных о неэффективности терапии или выраженной её токсичности. Нередкой ошибкой является частая, необоснованная отмена препаратов. При этом в течение короткого периода времени иногда меняются несколько линий терапии.

При проведении гормонотерапии следует учитывать, что она оказывает в основном цитостатическое действие и требует постоянного введения гормональных препаратов. Продолжительность этого вида лечения до первой оценки лечебного эффекта должна быть не менее 6-8 недель. Гормонотерапия проводится постоянно до прогрессирования опухоли (5).

При проведении химиотерапии лечебный эффект обычно проявляется через 7-14 недель. Это означает, что для оценки клинического эффекта необходимо проведение не менее 2-х циклов с интервалом 3-4 недели.

Вторым важным вопросом, связанным с этим принципом, является продолжительность химиотерапии. Для решения этого вопроса предлагается два подхода:

• химиотерапия по одной схеме проводится до прогрессирования опухоли (в некоторых случаях 10-14 циклов и более);
• проводится по одной схеме 4-8 циклов, но не менее 2 циклов после достижения максимального эффекта с последующим наблюдением за больной.

В обоих случаях показатели общей выживаемости одинаковы. Однако первый подход обеспечивает большую продолжительность периода до прогрессирования, хотя, несомненно, ухудшает качество жизни больных в связи с необходимостью постоянного проведения химиотерапии и нарастанием токсичности.

После завершения химиотерапии больную следует наблюдать, и последующее лечение необходимо начинать только при прогрессировании опухоли (нередко через 9-12 месяцев).

Следующим принципом является перспективность лечения, что предполагает планирование лечебных мероприятий с учётом постепенного прогрессирования процесса. Это означает, что, начиная I линию терапии, следует помнить, что рано или поздно, даже в случае высокой эффективности лечения, наступит прогрессирование опухоли, что потребует проведения последующих линий (II,III,IV). Нередко приходится наблюдать больных, которым сразу после выявления метастазов начинают интенсивное противоопухолевое лечение: одновременно назначаются химиотерапия и гормонотерапия или несколько вариантов гормонотерапии. Ошибочность такого подхода подтверждается тем, что интенсификация терапии с комбинированным использованием химиотерапии и гормонотерапии или комбинированием нескольких гормональных препаратов не приводит к существенным изменениям продолжительности лечебного эффекта и выживаемости больных (6).

Принцип этапного лечения предполагает последовательное использование нескольких линий терапии диссеминированного РМЖ. Это означает, что ни в коем случае нельзя ограничиваться одной линией лечения. Некоторые больные, у которых отсутствует лечебный эффект при проведении I линии терапии (например, доксорубицином), признаются инкурабельными и получают в дальнейшем только симптоматическое лечение. Между тем, у них с большой вероятностью можно получить удовлетворительный эффект при назначении других препаратов (2,3). Безусловно, вероятность достижения лечебного эффекта с назначением каждой последующей линии снижается. Однако не следует лишать больную шанса на продление жизни и/или улучшение её качества.

Принцип комплексного лечения предполагает рациональное сочетание системной и местной терапии опухоли. При этом приоритет, несомненно, принадлежит системному лечению, так как опухоль является генерализованной. В этой ситуации бессмысленна попытка последовательного удаления или облучения метастатических очагов без проведения системной лекарственной терапии. Однако нельзя забывать и о том, что в ряде случаев с помощью локальных методов (лучевая терапия, циторедуктивное хирургическое лечение) можно не только значительно улучшить качество жизни больной, но и увеличить ее продолжительность. К таким ситуациям относятся:

• одиночные метастазы в головной мозг и сетчатку глаза;
• сдавление спинного мозга;
• патологический перелом костей;
• плевральный или перикардиальный выпот с нарушенной лёгочной и сердечной функцией;
• местно-распространённая опухоль с изъязвлением;
• локальный рецидив;
• единственный солитарный метастаз после длительного безрецидивного периода.

Cоблюдение вышеуказанных принципов позволяет добиться оптимальных результатов при лечении диссеминированного РМЖ. Эти принципы справедливы и при лечении больных другими диссеминированными солидными опухолями.

1. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.-С.-Пб.:Грифон. 1997.- 253 с.

2. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Эффективность современной химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы резистентным к антрациклиновым антибиотикам // Вопр. онкологии.-1999.- №4 С. 445-447.

3. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. — Москва, 1998. — 91 с.

4. DeVita V., Hellman S., Rosenberg S.: Cancer: Principles and Practice of oncology. Fifth Edition. Philadelphia, 1997.

5. Harris J., Morrow M., Norton L. Malignant tumor of the breast. In:Principle and Practice of Oncology. Lippincot-Raven. Philadelphia, 1997. — Chapter 36., p.1541-1661.

6. Henderson C. Chemotherapy for metastatic disease. In: Breast diseases/Ed. by J. Harris et al. 2nd edit. Lippinccot Company. Philadelphia,1991.

Источник

Лекарственная терапия

С помощью лекарств сегодня лечат большинство опухолей. Это самый универсальный и самый распространенный метод лечения рака в силу его особенностей:

• простоты введения пациенту (внутривенно или перорально);
• доступа лекарства одномоментно во все клетки и ткани организма;
• возможности на любом этапе корректировать дозу и режим введения препарата или менять лекарство;
• снижения риска выживания злокачественных клеток (клеток рака) в труднодоступных и удаленных местах и возобновления роста опухоли.

Виды лекарственной терапии

С развитием нанотехнологий, молекулярной медицины и генной инженерии в портфеле онкологов появились множество новых противоопухолевых препаратов, лекарства стали более избирательными к злокачественным клеткам и менее токсичными для здоровых тканей и организма в целом. Появились прицельные лекарства, так называемые таргетированные, молекулы которых воздействуют более избирательно на клетки рака.

Все лекарства против рака по механизму действия делят на цитостатические и цитотоксические. Первые, цитостатические, тормозят размножение злокачественных клеток и вызывают их апоптоз, или программу самоуничтожения, клеточный распад. Вторые, цитотоксические, препараты вызывают гибель клеток вследствие их интоксикации, разрушения оболочки и ядра клетки, других структур, и в конечном итоге некроз опухоли.

Учитывая разные механизмы действия, в большинстве случаев онкологи подбирают комбинацию из двух-трех препаратов разных фармакологических групп.

К лекарственному лечению онкологических заболеваний относят:

1. Химиотерапию.
2. Гормональную терапию.
3. Иммунотерапию.
4. Таргетную терапию.
5. Фотодинамическую терапию.

Лекарственное лечение обычно проводится курсами. Курс включает время введения препарата (от 1 до 5 дней для внутривенных препаратов, может быть дольше для таблетированных препаратов) и время перерыва для восстановления организма и снижения риска побочных эффектов лечения. Перед началом каждого нового курса обычно производится контроль анализов крови и консультация врача онколога для решения вопроса о необходимости корректировки доз препаратов и/или увеличения интервала до следующего введения препарата.

Для длительного лекарственного лечения есть понятие «линий» лечения. «Линия» лечения – последовательное назначение одинаковых курсов химио- (или других видов) терапии. «Линия» лечения проводится до достижения необходимого эффекта или до момента потери чувствительности со стороны болезни. Если опухоль продолжила расти на фоне одной схемы химиотерапии – производится смена лекарств. Продолжение лечения с использованием новой схемы химиотерапии называется «Второй (третьей, четвёртой и т.д.) линией» лечения.

Химиотерапия

Химиотерапия – наиболее распространённый вид лекарственной терапии. Химиотерапия бывает:

1. Лечебной – когда химиотерапия является основным методом лечения заболевания. Например, для многих пациентов с лейкозами, лимфомами, герминогенными опухолями яичка химиотерапия может быть основным методом лечения, который часто приводит к выздоровлению. Для большинства пациентов с распространёнными формами рака, с метастазами в различные органы, химиотерапия является основным методом лечения, дающим максимальную возможность длительно сдерживать болезнь.

2. Неоадъювантной – когда химиотерапия предшествует основному методу лечения. Чаще всего такая химиотерапия назначается перед некоторыми видами операций, с целью уменьшения опухоли и снижения активности её клеток.

3. Адъювантной – её ещё называют «профилактической». Она назначается после основного метода лечения, чаще всего после операции, с целью снижения риска возврата болезни.

К наиболее распространённым противоопухолевым препаратам относят следующие группы:

1. Алкилирующие антинеопластические препараты. Механизм их действия основан на внедрение алкильной группы препарата к ДНК раковой клетки: происходит нарушение структуры ДНК и она не может дальше делиться, запускается апоптоз. В эту группу входят: производные бис-B-хлорэтиламина — исторически первые цитостатические противоопухолевые средства; производные нитрозомочевины и препараты платин, содержащие двухвалентную платину.
2. Алкилирующие триазины . Неклассические алкилирующие агенты, пролекарства, которые для проявления своей противоопухолевой активности должны пройти ряд метаболических превращений в организме, в результате которых образуются метилирующие агенты. Последние, внедряясь в ДНК и РНК раковой клетки, не позволяют ей дальше делиться.
3. Антиметаболиты. Конкурентно вмешиваются в процесс деления клетки, вызывая ее апоптоз.
4. Антрациклиновые антибиотики. Механизм их действия основан на цитотоксическом действии. Они ингибируют синтез ДНК, нарушают проницаемость клеточных мембран и другие механизмы жизнедеятельности клеток.
5. Ингибиторы топоизомеразы I и топоизомеразы II, ингибиторы образования микротубул и ингибиторы веретена деления . Цитостатические препараты, избирательно нарушающие структуру ДНК и деление раковых клеток на разных этапах. Химиопрепараты в большинстве случаев вводятся внутривенно или перорально, тогда они оказывают системное воздействие на весь организм. Но могут быть использованы и местно, например, во время хирургической операции для обработки операционного поля, или регионарно, например, в желудочки головного мозга.

Гормональная терапия

Показана только для гормоночувствительных видов рака. Будет ли опухоль реагировать на лечение гормонами или нет, определят с помощью специальных анализов и лабораторных исследований клеточного материала, взятого из опухоли.

Опухоли, реагирующие на гормоны, часто обнаруживают в репродуктивной системе и железах внутренней секреции, например, это:

• рак молочной железы
• рак предстательной железы
• рак яичников
• рак эндометрия (рак тела матки).

Гормонотерапия может быть назначена до удаления опухоли с целью стабилизации ее роста или уменьшения размера, тогда она называется неоадъювантной. Или после — с целью предотвратить повторный рост или метастазирование, такую терапию называют адъювантной.

На поздних неоперабельных стадиях опухолей, чувствительных к данному лечению, гормональная терапия может использоваться в качестве основного лечения. Как паллиативное лечение некоторых видов рака она достаточно эффективна и может продлить жизнь пациента на 3-5 лет.

Иммунотерапия

Иммунитет играет важную роль в профилактике и борьбе с раком. В норме иммунные тельца распознают атипичную клетку и убивают ее, защищая организм от развития опухоли. Но когда иммунитет нарушается в силу разных причин, и раковых клеток становится много, тогда опухоль начинает расти.

Иммунотерапия при раке помогает организму справится с заболеванием за счет активизации защитных ресурсов и не допустить развития повторных опухолей и метастазов. В онкологии используют интерфероны, вакцины от рака, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие иммунные препараты.

Лечение подбирает иммунолог на основе лабораторных данных о состоянии иммунной системы онкопациента совместно с лечащим врачом-онкологом и другими специалистами, участвующими в лечении конкретного пациента.

Основные механизмы иммунотерапии:

• подавление роста опухолевых клеток и их последующее уничтожение;
• профилактика рецидива опухоли и образования метастазов;
• уменьшения побочного влияния противоопухолевых средств, лучевой терапии;
• профилактика инфекционных осложнений при лечении опухолей.

Таргетная терапия

От английского target — цель, мишень. Относят к перспективным методам молекулярной медицины, будущему в лечении онкопатологий, как и разработку вакцин против рака.

Таргетные лекарства очень специфичны и разрабатываются под конкретный мутировавший ген раковой клетки данного вида опухоли. Поэтому до таргетного лечения обязательно проводят генетическое исследование материала, взятого на биопсию.

Например, разработаны эффективные таргетные препараты для лечения различных генетических форм рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы.

В силу своей специфики и целевого попадания на раковую клетку-мишень таргетные препараты более эффективны для лечения опухолей, чем например, классические противоопухолевые. И менее вредны для нормальных клеток, не обладающими характеристиками опухолевых. Многие таргетные методы относят к иммунотерапии, так как по сути они формируют нужный иммунный ответ.

Фотодинамическая терапия

Осуществляется препаратами, воздействуя световым потоком определённой длины волны на раковые клетки и разрушая их.

Побочные эффекты лекарственного лечения рака

Самое известное и пугающее онкопациентов осложнение после химиотерапии — выпадение волос. Происходит потому, что противоопухолевые препараты токсичны для молодых активно делящихся клеток, какими являются в том числе волосяные фолликулы и ногтевые пластины. На практике далеко не все виды химиотерапии вызывают выпадение волос. Это осложнение характерно для узкого спектра препаратов, многие пациенты с ним не сталкиваются. На время действия препарата может снижаться активность обновляющихся клеток организма, из-за чего перестают расти ногти и волосы, происходит выпадение волос, угнетается система кроветворения. После курса химиотерапии необходим восстановительный период, в течение которого организм приходит в норму.

Выраженные осложнения наблюдаются далеко не у всех пациентов, но риск их возрастает с увеличением продолжительности лечения.

Часто встречаются следующие побочные эффекты после проведения лекарственной терапии:

• выпадение волос, ломкость ногтей;
• тошнота, рвота;
• нарушение аппетита, изменение вкуса;
• анемия, кровотечение;
• нарушение иммунитета;
• диарея;
• бесплодие, нарушение сексуальной и репродуктивной сферы.

Большинство осложнений поддаётся корректировке, при правильном проведении лечения многие из них можно предотвратить или остановить при первом проявлении. Тяжёлые осложнения могут быть причиной увеличения интервалов между курсами химиотерапии.

Эффективность

Чем раньше обнаружен рак и точнее диагностирован тип опухолевых клеток, тем успешнее лечение рака и благоприятнее прогноз выздоровления. Поэтому следует постоянно следить за состоянием своего здоровья, проходить диагностические исследования согласно возрасту, не закрывать глаза на недомогание или периодический дискомфорт в теле. Также лучше не тратить время на попытки вылечиться самостоятельно или при помощи нетрадиционной медицины, не имеющей никаких убедительных данных об эффективности, игнорируя современные методы медицинского лечения. Так можно только запустить онкологический процесс, усугубить стадию заболевания и затруднить последующее лечение. Не теряйте драгоценное время, обследуйтесь в специализированных центрах на современном оборудовании у высококвалифицированных врачей.

Источник