Архив : 2000 г.2001 г.2002 г. 2003 г.2004 г.2005 г. 2006 г.2007 г.2008 г. 2009 г.2010 г.2011 г. 2012 г.2013 г.2014 г. 2015 г.2016 г.2017 г. 2018 г.2019 г.2020 г.
Редакционная информация: Опубликовать статью
РЕДАКЦИЯ:
УЧРЕДИТЕЛИ:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН ИТ ФМБА России)
Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.
199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2
ТОМ 2, СТ. 43 (сс.215-216) // Октябрь, 2001 г.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПОДХОД
К.Г. Гуревич, А.П. Мешковский Москва
В статье проводится сравнительный анализ требований по определению биоэквивалентности Фармакологического Комитета МЗ РФ (ФК) и некоторых международно признанных методик. Показано, что во многом требования ФК не соответствуют мировому опыту.
Проблема определения биоэквивалентности тесно связана с появлением воспроизве-денных препаратов. Как показал анализ фармацевтического рынка многих стран, значительную часть оборота составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги (т.н. «дженерические формы» или «дженерики»). В США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60 % [5].
Одним из первых законов, регулирующих производство дженерических препаратов, можно считать закон, принятый в 1938 г в США [13]. Первое современное определение этого термина было предложено во Франции в 1986г. При этом под дженериками понимались «копии оригинального лекарственного препарата, производства и сбыт которых возможны по истечению срока действия патента, защищающего инновационный препарат» [7]. Позже было введено уточнение: «препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и биоэквивалентность, как и оригинальный продукт» [8].
Однако очевидно, что эти требования в ряде случаев могут быть недостаточными для определения терапевтической эквивалентности двух препаратов. Так, отечественный эритромицин при внутривенном введении с большой частотой вызывает тромбические осложнения, тогда как в западных странах эритромицин фирмы Abbott широко используется для внутривенного введения, считаясь при этом наиболее безопасным антибиотиком-макролидом для внтуривенных инфузий [1].
Одно из распространенных определений понятия «дженерик» сводится к тому, что это препарат, зарегистрированный на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов). Иначе говоря, в мировой практике дженерики в подавляющем большинстве случаев не испытываются в клинике. В недавнем прошлом их допуск на рынок осуществлялся на основе допущения: «если состав и лекарственная форма воспроизведенного препарата весьма близки таковым инновационного, то и терапевтические свойства также должны быть аналогичны». Однако с течением вре-мени стали все более четко формулироваться требования подтверждения терапевтической терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств их инновационным аналогам, т.е. препаратам, прошедшим клиническую оценку.
Различают следующие виды эквивалентности [12]: Фармацевтическая — полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата. Фармакокинетическая (биоэквивалентность) — сходство фармакокинетических параметров. Терапевтическая — аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии.
Наиболее широко для определения сходства дженерика с оригинальным препаратом используется термин «биоэквивалентность». Важность определения биоэквивалентности определяется следующими соображениями [18]: Оригинальные препараты, выпускаемые известными фармацевтическими компаниями, производятся в соответствии с требованиями GMP; как правило, они прошли широкие клинические испытания. Для дженериков бывает трудно установить соответствие требованиям GMP, клинические испытания этих препаратов проводятся редко. Стоимость сырья для препаратов-дженериков составляет порядка 50% себестоимости производства, что может побудить недобросовестных производителей к поиску более дешевого (и менее качественного сырья). Дополнительные материальные затраты при производстве препаратов-дженериков могут быть связаны с географической удаленностью от фирм-производителей качественного сырья. Важную роль в безопасности применения лекарственных средств играют вспомогательные вещества. При создании препаратов-дженериков следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ, который однако не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах-дженериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ [19, 20].
Вне зависимости от фирмы-производителя, к дженерическим формам, точно так же как к оригинальным продуктам должны быть применимы следующие требования [18]: Качество Эффективность Безопасность
При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение широких клинических испытаний не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата-дженерика известно и соответствует таковому у оригинального препарата [15]. Исследование биоэквивалентности позволяет «уровнять в правах» оригинальный дорогой фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат [2].
Необходимо отметить, что в настоящее время имеются различающиеся методики определения биоэквивалентности препаратов, разработанные Фармакологическим комитетом МЗ РФ (ФК) [3], Food and Drug Administration США (FDA) [12], ВОЗ [15], Европейским агенством по оценке медикаментов (EMEA) [9], а также ряд других международных и национальных документов. Отечественный документ утвержден в текущем году. В предисловии к нему отмечается, насколько можно понять — с гордостью, что он не являлся аналогом зарубежных инструктивных материалов по этой проблеме. Однако, не совсем ясно, чем здесь можно гордиться. Ведь на поступающие в Россию из-за рубежа дженерики приходится около половины продающихся в стране лекарств и порядка 90% вновь регистрируемых наименований препаратов [2, 5]. Представляется очевидным, что, по крайней мере, эта часть рынка должна контролироваться в России по тем же правилам, что и в странах-производителях. С другой стороны, на российском рынке обращается немало дженериков отечественного производства. Вряд ли разумно иметь две методики для оценки биоэквивалентности — для зарубежных и для отечественных препаратов.
Согласно требованиям ФК «два лекарственных препарата являются биоэквивалентыми, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства» [3]. Сходные требования даются Скандинавским медицинским советом [6]. Очевидно, что такая формулировка не является достаточной, так как она не учитывает время достижения максимальной концентрации, скорости выведения препаратов. Более строгое определение дает ВОЗ [15]: «два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет по существу одинаковым.»
Подобные требования предъявляется FDA, при этом биоэквивалентность проверяется с помощью немодельного метода непосредственно по фармакокинетическим кривым; в рассмотрение берутся следующие параметры [11]: AUC0 — T— площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени Т AUC0 — «бесконечность»— площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени «бесконечность» Значение максимальной концентрации Сmax и времени ее достижения Тmax Биодоступность, вычисленная как отношение площадей под фармакокинетическими кривыми.
Как следует из приведенных требований FDA (которые по сути можно рассматривать как детализацию требований ВОЗ), они учитывают не только поступление фармакологического препарата, но и его выведение. Соответственно с этим, FDA предъявляются более жесткие требования по определению фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой [12], что, соответственно поможет определить параметры всасывания, быстрой и медленной фазы выведения фармакологического препарата из организма. ФК также рекомендует определять не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой и 2 точки на восходящей части фармакокинетической кривой [3], что, строго говоря, не позволяет определять фармакокинетических параметров всасывания препаратов, то есть смысл такого исследования непонятен.
В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется дизайну исследования. Дизайн проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА. Изучается как эффект от однократного введения препарата, так и влияние длительной терапии [12]. По требованиям ФК, исследование осуществляется по открытой рандомизированной перекрестной схеме при однократном приеме фармакологического препарата [3]. Использование однократного введения препаратов не позволяет оценить их биоэквивалентность при длительном применении для тех препаратов, для которых существенную роль в биологическом действии может иметь эффект накопления. Требование рандомизации (то есть испытуемый в произвольном порядке получает препарат сравнения и дженерик) не несет за собой какого-либо смысла.
Большое внимание в инструкции FDA [12] и ВОЗ [15] по оценке биоэквивалентности уделяется статистическим методам сравнения фармакокинетических кривых, тогда как в методических рекомендациях ФК [3] раздел «математическая статистика» отсутствует, имеются лишь общие слова о ее необходимости. Получается, что вопрос о сходстве фармакокинетических кривых можно решать произвольно. Между тем, как признано FDA, сравнение фармакокинетических кривых — нетривиальная задача [12]. До начала 1980-х годов для этих целей широко использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) [11, 16]. При этом предлагалось в качестве сравни-ваемых величин использовать как непосредственно измеренные параметры, так и их логарифмы.
Для определения несущественности вклада различий между препаратами в общую вариабельность используется F-тест. Этот подход применим только в том случае, если интервал времени между введениями препаратов позволяет полностью исключить их взаимное влияние. Если временной период между введениями препаратов невелик, то нельзя исключить их взаимное влияние. В этом случае математические критерии сравнения оказываются слишком сложными для практического применения [14]. Иной подход предлагается в Скандинавских странах: устанавливается не отсутствие различий, а требуется, чтобы различия фармакокинетических кривых между оригинальным и дженерическим препаратами не превышала 20% [6].
Большие проблемы при использовании статистических методов возникают в зависимости от объема выборки. Сущность статистических критериев такова, что при использовании малых выборок клинически значимые различия между препаратами окажутся недостоверными, наоборот при использовании больших выборок клинически незначимые различия могут быть достоверными. Для того, чтобы учитывать объем выборки, предложено использование правила «80/20». Это правило означает, что исследование биоэквивалентности должно быть проведено так, чтобы мощность ста-тистического теста для выявления 20% статистически значимого различия между препаратами была не меньше 80% [10, 17].
В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (т.н. «многоисточниковые» лекарственные средства) отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т.е. фармакологических свойств, например расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам. Наконец, в ряде случаев специальных доказательств терапевтической эквивалентности не требуется, при условии, что все химические показатели (напр. профиль примесей), фармацевтические (напр. стабильность) и производственные (GMP) соответствуют таковым избранного эталона. Иными словами считается, что в этих случаях соответствие технических параметров само по себе гарантирует терапевтическую эквивалентность.
Отметим, что во всех случаях речь идет о сравнительных испытаниях с препаратами, терапевтическая ценность которых считается доказанной. В связи с этим возникает вопрос о выборе препарата сравнения, иначе эталона или «компаратора» по терминологии ВОЗ. Общепризнано, что сравнение биоэквивалентности препарата-дженерика следует осуществлять с оригинальным продуктом. ФК [3] и EMEA [9]. Проблема, однако, в том, что в отношении препаратов, давно введенных в практику, бывает трудно установить — какой именно «брэнд» первым вышел на мировой рынок. В некоторых случаях инновационный препарат известен, но перестал производиться, а потому его образцы фактически недоступны для использования в сравнительных испытаниях. Причин такого положения может быть несколько: это продажи или обмен патентами, слияния фармацевтических компаний, неофициальные соглашения между фирмами о разделе сегментов рынка и т.п.
С учетом этого широко используются альтернативные подходы к выбору эталонов. Нередко ориентируются на препарат данного ряда, зарегистрированный первым в какой-либо стране (а не в мире), или же на аналог, получивший наиболее широкое признание у врачей и пациентов (т.н. «лидер рынка»). Ясно, что при таком подходе в разных странах выбор эталонов может быть различным. Кроме того, и первый зарегистрированный препарат и лидер рынка в отдельно взятой стране сами могут быть дженериками. Такая ситуация особенно характерна для бывших соц. стран. В этих случаях регистрация новых дженериков напоминает фотокопирование с копий, что, как известно, приводит к появлению текстов или рисунков, все меньше похожих на оригинал. Исходя из этих соображений, в рамках ВОЗ прове-дена большая работа по выявлению оригинальных препаратов, которые могут ис-пользоваться в качестве «золотого стандарта» при определении биоэквивалентности [4, 5].
В 1999 г. первый вариант перечня компараторов, содержавший без малого 300 позиций, обсуждался на заседании комитета экспертов ВОЗ, был им одобрен и включен с необходимыми пояснениями в текст итогового документа (В ближайшее время доклад комитета должен выйти из печати). Перечень разбит на 2 почти равные по объему части; первая из них (список А (не имеет ничего общего с аптечными списками ядовитых и сильнодействующих лекарств) содержит собственно рекомендуемые компараторы. Вторая часть (список В) — остаток, включающий препараты, по которым эталонных «брэндов» найти не удалось, например таблетки дигоксина, резерпина, фенобарбитала, в также средства, в отношении которых специ-альных доказательств эквивалентности может не требоваться (парацетамол, хлоро-хин и др.). Перечень компараторов (т.е. список А) был опубликован в бюллетене ВОЗ [15].
Вторая часть перечня (список В) появится в виде приложения к докладу Комитета экспертов. Следует подчеркнуть, что в процессе использования рекомендаций
ВОЗ в данной области вторая часть перечня (список В) играет не менее важную роль, нежели первая, что видно из схемы принятия решений о выборе препарата сравнения (см. рисунок).
Выводы В отечественном документе по испытанию биоэквивалентности не хватает рекомендаций для определения случаев, когда такие испытания необходимы, и когда можно обойтись без них (т.е. они либо не нужны совсем, либо их можно заменить испытаниями in vitro, изучением фармакодинамики, либо необходимы клинические испытания). Нет конкретных указаний в отношении выбора препаратов сравнения («компараторов» по терминологии ВОЗ).
Таким образом, как следует из краткого сравнения требований по биоэквивалентности ФК и других признанных на международном уровне документов по данной проблеме, требования ФК по многим параметрам не соответствуют мировому опыту.
Физико-химическая биология 
