Нежелательные эффекты лекарственных средств
При проведении ФТ, к сожалению, нередко возникают нежелательные эффекты ЛС, но часть из них можно предупредить с по- мощью профилактики и коррекции.
Нежелательные эффекты — любые реакции на ЛС, возникающие при использовании препаратов для лечения, диагностики или профилактики заболеваний и причиняющие вред организму.
• Практически любое ЛС может вызвать нежелательные эффекты.
• Нежелательные реакции могут быть специфическими или повторять клинические симптомы заболевания.
• В 100% случаев пациенты должны быть осведомлены о возможных нежелательных реакциях на ЛС (особенно при длительной ФТ). В применении у детей о них должны знать родители.
• Все побочные реакции на ЛС должны быть зарегистрированы медицинским персоналом и подвергнуты тщательному анализу.
• Вероятность возникновения нежелательных эффектов особенно велика в группах риска: у детей раннего возраста и пожилых пациентов, больных с патологией органов биотрансформации, экскреции (печень, почки) и отягощённым анамнезом.
• На вероятность возникновения нежелательных эффектов ЛС могут оказать влияние такие факторы, как физико-химическое состояние ЛС (липофильность), полипрагмазия, путь введения лекарственного препарата, профессия пациента (фармацевты, медицинские сёстры) и особенности организма (индивидуальная чувствительность, генетическая детерминированность, возраст, пол, наличие вредных привычек, фоновых заболеваний).
По тяжести клинического течения нежелательные реакции можно разделить на:
• фатальные, т.е. способные привести к смертельному исходу (например, анафилактический шок);
• тяжёлые, требующие немедленной отмены ЛС и проведения коррекционных мероприятий;
• средней тяжести, не требующие коррекционных мероприятий (необходима лишь отмена ЛС, например, при крапивнице);
• лёгкие, не требующие отмены препарата (например, седативный эффект клонидина).
В большинстве случаев нежелательные эффекты зависят от концентрации ЛС в крови. При этом их содержание может соответствовать терапевтическому или токсическому уровню. Некоторым нежелательным эффектам не свойственна такая зависимость.
Задача медицинского персонала — предупредить возможность возникновения нежелательных эффектов:
• своевременно распознать (важно отличать их от симптомов заболевания);
• не допустить развития тяжёлых реакций и возникновения нового ятрогенного заболевания;
• исключить одновременное назначение токсических веществ подобного действия;
• при необходимости — отказаться от применения конкретного препарата.
Классификация нежелательных эффектов ЛС
• Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови.
• Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови.
• Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с концентрацией препарата в плазме крови.
Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации препарата в плазме крови
Такие эффекты можно разделить на несколько групп: побочные эффекты, аллергические и псевдоаллергические реакции, генетически детерминированные реакции, наркомании и синдром обкрадывания.
Побочные эффекты. Различают фармакодинамические и фармакокинетические побочные эффекты.
Фармакодинамические эффекты заложены в механизм действия ЛС; они первичны и служат признаком низкой избирательности действия препаратов (например, изопреналин возбуждает не только β2-, но и β1-адренорецепторы, что сопровождается тахикардией или аритмией).
Фармакокинетические эффекты вторичны и связаны со способностью ЛС оказывать определённое влияние на процессы биотрансформации экзогенных и эндогенных веществ. Так, индукторы микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин и др.) могут ускорять метаболизм гормонов, витаминов и приводить к гиповитаминозам. При длительном применении некоторых лекарственных веществ, например пропранолола, могут накапливаться фармакологически активные метаболиты, что создаёт условия для усиления ФД (брадикардия) средства.
Аллергические реакции. Некоторые ЛС могут взаимодействовать с белком, образуя комплексы, и этим придают ему антигенные свойства. Но чаще препараты, выступая в роли гаптенов, ковалентно связываются с белками и становятся истинными антигенами. Для возникновения аллергической реакции нужен период сенсибилизации, составляющий в среднем 10-14 дней. В ряде случаев период сенсибилизации протекает в скрытой форме (например, раньше больной получал бензилпенициллин вместе с консервированными продуктами) или имеет перекрёстный характер (например, ранее больному вводили цефалоспорины —
β-лактамные антибиотики из той же группы, что и пенициллины). В этих случаях аллергическая реакция может развиваться быстрее — через 3-5 дней или даже мгновенно. Особенно велика опасность возникновения аллергических реакций у людей с наследственной склонностью к ним.
Псевдоаллергические реакции характеризуются прямым влиянием ЛС на тучную клетку без синтеза антител. В отличие от аллергических реакций они дозозависимы; у больных, как правило, нет отягощённого аллергического анамнеза; кожные пробы и пробы in vitro отрицательны. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны ампициллином (особенно у детей с инфекционным мононуклеозом и цитомегалией), йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками, миорелаксантами, ацетилсалициловой кислотой и другими лекарственными препаратами.
Генетически детерминированные реакции относят к истинной идиосинкразии (гиперчувствительность или непереносимость). Как и два предыдущих вида побочных эффектов, генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны либо с наследственным дефектом ферментных систем, либо с наследственными болезнями обмена веществ.
Развитие психической и физической зависимости (наркомании) вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин), тримеперидин и другие синтетические наркотические анальгетики, кокаин, амфетамин, этанол, некоторые барбитураты и др.
Синдром обкрадывания возникает при использовании сильных вазодилататоров (нитратов, БМКК и др.). При этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и, наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. В результате могут возникать нарушения мозгового или коронарного кровообращения.
Источник
3.Побочные действия лекарственных средств. Пути профилактики побочных эффектов. (Майский, Кукес, Витебская фарма, Интернет)
Практически все лекарственные средства в терапевтических дозах одновременно с желаемым, полезным действием оказывают нежелательное, а иногда и опасное действие. Нежелательное действие лекарственных веществ при, их применении в терапевтических дозах называют побочным действием. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.
Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого лекарственного вещества, усиливаются при увеличении дозы и устраняются специфическими антагонистами.
Аллергические реакции сходны для всех лекарственных средств, мало зависят от дозы (могут возникать при малых дозах), ослабляются противоаллергическими средствами.
По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие (кожный зуд, крапивница), средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).
Особыми видами побочного действия являются нарушения развития эмбриона или плода при назначении лекарственных средств беременным женщинам. Некоторые лекарственные средства при назначении в первые 12 нед беременности способны вызывать нарушения развития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных уродств — тератогенное действие. Нежелательное действие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как эмбриотоксическое действие. В более поздние сроки беременности возможно неблагоприятное влияние на плод — фетотокси-ческое действие.
При дозах, превышающих терапевтические дозы (токсические дозы), неблагоприятное действие лекарственных веществ обозначают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые нарушения функции почек, печени, системы крови, ЦНС, пищеварения и др. О лечении отравлений лекарственными средствами.
• нежелательные эффекты ЛС – любые вредные эффекты, возникающие при применении лекарств;
• побочные реакции – непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, возникающие при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики;
• побочное действие лекарств, побочный эффект – любое непреднамеренное действие ЛС (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического), обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при его использовании в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения – фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и не результат передозировки;
• серьезные побочные явления – события, наступившие при применении ЛС, такие как летальный исход и угрожающие жизни состояния, инвалидизация, госпитализация или удлинение ее срока, врожденные аномалии, появление злокачественных новообразований;
• местные реакции – реакции в месте применения ЛС;
• реакции взаимодействия – реакции, возникающие на фоне приема нескольких препаратов, которые являются следствием их взаимного влияния на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма;
• идиосинкразия – состояние, при котором неблагоприятная реакция на первое введение препарата проявляется в фармакологически неожиданной и извращенной форме.
Общие факторы, предрасполагающие к появлению побочных эффектов:
— назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах;
— дозирование без учета индивидуальных особенностей организма, наследственного и патофизиологического состояния больного;
— детский или старческий возраст;
— полипрагмазия (одновременное назначение большого числа лекарственных средств).
1.Не связанные с ЛС
А)возраст,пол,вредные привычки, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, сопутствующие заболевания
Б) внешние факторы (например, чятрогения)
2.Зависящие от ЛС
Б)ФК и ФД особенности
В) путь введения
В 80-е годы по предложению одного из ведущих специалистов в области изучения механизмов ПД ЛС и организации контроля за безопасностью ЛС, голландского ученого М.Н.Г. Дюкса ВОЗ в повседневной практике начала использовать следующую классификацию медикаментозных осложнений:
1. Общие реакции организма.
2. Поражение органов и тканей (кожи и слизистых оболочек, респираторного тракта, сердечно-сосудистой и других систем).
3. Медикаментозный тератогенез и онкогенез.
4. Нарушение экологии микроорганизмов.
Некоторые авторы предлагают выделять:
1. Полиорганные нарушения: анафилаксия, ангионевротический отек, васкулит, индуцированная медикаментами СКВ, злокачественный нейролептический синдром и злокачественная гипертермия, лихорадка, отек Квинке, сывороточная болезнь.
2. Эндокринные нарушения: синдром, сходный с болезнью Аддисона, галакторея (иногда аменорея), гинекомастия, нарушения эякуляции, приапизм, нарушение полового влечения и потенции, угнетение сперматогенеза и оогенеза, нарушения функции щитовидной железы, обратимая надпочечниковая недостаточность, рак влагалища.
3. Нарушения обмена веществ: гипербилирубинемия, гиперкальциемия, гипер- и гипогликемия, гипер- и гипокалиемия, гиперурикемия, гипонатриемия (вследствие разведения крови из-за истощения запаса солей), метаболический ацидоз, обострение порфирии.
4. Поражения кожи: алопеция, гипертрихоз, контактный дерматит, крапивница, некроз кожи, акне, геморрагическая сыпь, гиперпигментация, экзема, полиморфная эритема или синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, поражение ногтей, синдром Рейно, сыпь (напоминающая красный плоский лишай), узловатая эритема, эксфолиативный дерматит (эритродермия), стойкая лекарственная сыпь (фиксированная токсикодермия), лихеноидные высыпания, фотодерматиты, фототоксические и фотоаллергические реакции, пурпура, неспецифическая сыпь (другие виды), эпидермальный токсический некролиз (буллезный).
5. Гематологические нарушения: агранулоцитоз, нарушения свертываемости или гипотромбинемия, эозинофилия, гемолитическая анемия (в том числе при дефиците Г6ФД), лейкоцитоз, лимфаденопатия, мегалобластическая анемия, панцитопения (апластическая анемия), изолированная аплазия эритроцитарного ростка, тромбоцитопения.
6. Сердечно-сосудистые нарушения: стенокардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада, боль в груди (неишемическая), кардиомиопатия, задержка жидкости в организме или застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, перикардит и перикардиальный выпот, тромбоэмболия.
7. Нарушения функций дыхательной системы: бронхоспазм, инфильтраты в легких, кашель, легочная гипертензия, обструкция дыхательных путей, отек легких, отек слизистой оболочки носа, угнетение дыхания.
8. Желудочно-кишечные нарушения: желчные камни, сгущение и застой желчи, запор или кишечная непроходимость, диарея или колит, диффузная гепатоцеллюлярная недостаточность, изъязвления кишечника, тошнота или рвота, холестатическая желтуха, изменения в полости рта (гиперплазия десен, воспаление слюнных желез, извращение вкуса, язвы слизистой оболочки рта, желтый окрас зубов), синдром нарушенного всасывания, токсическое поражение печени, панкреатит, холестатический гепатит, язвы желудка и кишечника, желудочно-кишечное кровотечение.
9. Поражения почек и мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дисфункция мочевого пузыря (нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи), интерстициальный нефрит, камнеобразование, кристаллурия, нарушение концентрационной способности почек с полиурией (или нефрогенный несахарный диабет), нефротический синдром, обструктивная уропатия (экстраренальная, интраренальная), острый канальцевый некроз почек, почечная дисфункция (почечная недостаточность), почечный канальцевый ацидоз.
10. Неврологические нарушения: асептический менингит, блокада нервно-мышечного проведения, головная боль, инсульт (геморрагический, ишемический), обострение миастении, периферическая нейропатия, псевдоопухоль головного мозга (или внутричерепная гипертензия), тремор, судороги (эпилептические припадки), экстрапирамидные расстройства.
11. Нарушения зрения: боль в глазах, глаукома, катаракта, нарушения восприятия цвета, отек роговицы, помутнение роговицы, неврит зрительного нерва, ретинопатия.
12. Нарушения слуха: вестибулярные нарушения, глухота (тугоухость).
13. Патология опорно-двигательного аппарата: подагра, поражение костей (остеопороз, остеомаляция, миопатия или миалгия), рабдомиолиз, разрывы сухожилий и связок.
14. Психические расстройства: возбуждение, делирий или спутанность сознания, депрессия, сонливость, галлюцинаторные состояния, гипомания, мания или возбуждение, параноидные или шизофреноподобные реакции, расстройства сна
ДЛЯ ИНТЕРЕСА. По определению ВОЗ нежелательными эффектами называют «любые не желаемые или непредвиденные последствия проведения лекарственного лечения». Данное определение весьма обширно и фактически охватывает весь спектр реакций – от незначительных до летальных. Для четкого и ясного описания нежелательных эффектов следует определить их в более узком смысле.
Нежелательные эффекты – любые нежелательные изменения, которые как предполагают, обусловлены приемом данного лекарства, возникают при использовании этого лекарства в обычных терапевтических дозах и требуют для своего устранения специального лечения, снижения дозы лекарства или особого внимания при назначении этого лекарства в последующем. Заметим, что такое определение исключает из рассмотрения как незначимые клинически реакции, так и токсическое действие лекарства.
Единой классификации нежелательных эффектов не существует, наиболее рациональной является попытка разделить нежелательные эффекты по патогенетическому принципу:
ТИП А. Предсказуемые или прогнозируемые реакции. Эти реакции представляют собой количественно усиленные эффекты, которые входят в спектр фармакологической активности данного лекарственного средства. Такие реакции встречаются достаточно часто и являются дозозависимыми (т.е. чем выше используемая доза лекарства, тем выше вероятность развития этой реакции). К данному типу относят побочные реакции, вторичные эффекты лекарства.
ТИП В. Непредсказуемые или непрогнозируемые реакции. Это атипичные, т.е. качественно измененные реакции на лекарственное средство, которые не входят в спектр фармакологической активности лекарства. Данная группа нежелательных эффектов не может быть спрогнозирована без специальных тестов. Механизм развития реакций данного типа не всегда ясен. К этой группе относят аллергические реакции, идиосинкразию.
ТИП С. Реакции, связанные с длительным применением лекарственных средств. В эту группу включают кумуляцию, привыкание (толерантность), лекарственную зависимость.
ТИП D. Отдаленные реакции, проявляющиеся через несколько лет или поколений. В данную группу включают тератогенное, канцерогенное и мутагенное действие лекарств.
ТИП E. Реакции, возникающие в связи с прекращением приема лекарственных средств. Сюда относят синдромы рикошета и отмены.
Рассмотрим все эти эффекты подробнее.
Побочные эффекты– это фармакологические эффекты лекарства, которые не являются терапевтически ценными при лечении конкретного заболевания. Причина их развития – недостаточная селективность действия лекарственных средств. Различают 3 механизма возникновения побочных эффектов:
Побочные эффекты являются продолжением терапевтически ценного (значимого) фармакологического эффекта лекарства. Например, терапевтическим эффектом инсулина является снижение уровня глюкозы в крови. Но если пациент, страдающий сахарным диабетом, введет инсулин натощак возможно чрезмерное снижение уровняглюкозы и развитие гипогликемической комы.
Побочные эффекты имеют тот же механизм, что и терапевтически ценные эффекты, но связаны с воздействием на иные органы или ткани. Например, атропин применяют для лечения брадиаритмий. Он блокирует М-холинорецепторы миокарда и усиливает влияние на него симпатической системы, в результате ЧСС и проведение импульсов в миокарде нормализуется. Одновременно атропин блокирует М-холинорецепторы в слюнной железе и снижает выработку слюны. В итоге развивается сухость во рту, появляется охриплость голоса.
Побочные эффекты имеют иной механизм реализации, чем терапевтически значимые эффекты. Например, антибиотик имипенем блокирует фермент транспептидазу у бактерий и вызывает их гибель (противомикробное действие). В то же самое время в ЦНС имипенем блокирует ГАМКА-рецепторы и может вызывать судороги.
Вторичные эффекты– это непрямые последствия основного действия лекарственных веществ. Например, антибиотики, подавляя нормальную микрофлору, могут привести к развитию суперинфекции. Глюкокортикостероиды вызывают повышение внутриглазного давления, которое способствует развитию глаукомы.
Интолерантность (непереносимость, гиперреактивность)– это состояние при котором пациент имеет низкий порог чувствительности к лекарству и даже его минимальные дозы позволяют вызвать значительный эффект, а обычные средние дозы вызывают у таких лиц токсическую реакцию. При построении квантовой кривой «доза-эффект» упоминалось, что большинство людей отвечает на средние дозы лекарства, но имеется небольшая группа лиц, которая занимает левую часть кривой – область низких доз. Эта часть популяции пациентов и является группой с интолерантностью к лекарству. Например, в литературе описан случай, который возник у профессора медицинской школы св. Мартина в ЛондонеR.L.Smithпосле приема 40 мг симпатолитика дебризохина. Обычно такая доза лекарства вызывала у пациентов лишь незначительное кратковременное понижение АД. УR.L.Smithпосле приема дебризохина развился ортостатический коллапс, который продолжался 4 часа, а сама гипотензия сохранялась 2 суток. Причиной интолерантности в данном случае послужила низкая скорость метаболизма дебризохина.
Реакции других типов смотреть в методичке по фарме «Фармакодинамика»
— Для профилактики аллергических осложнений необходимо тщательно собирать анамнез. При наличии в анамнезе предрасположенности к аллергическим заболеваниям не следует назначать препараты продленного действия. Тщательный сбор семейного анамнеза поможет выявить наличие у пациента идиосинкразии — первичной непереносимости препаратов, передающейся по наследству.
— Учитывать наличие сопутствующих заболеваний (пример, НПВС могут вызвать обострение гастрита, ЯБ)
— Учитывать возраст пациента ( лицам пожилого возраста назначают дозу на 30-50% меньше, у детей учитывают массу тела)
— Учитывать принадлежность препарата к той или иной фармакологической группе, что определяет его возможные фармакологические эффекты
— Учитывать функциональное состояние органов и систем, участвующих в биотрансформации ЛС
— Учитывать функциональное состояние органов выведения (пример, при ХПН снижено выведение ЛС и их метаболитов, нарушена их связь с белками плазмы →повыщена концентрация активных веществ в плазме→побочные эффекты)
— Учитывать образ жизни (при интенсивной ФН скорость выведения ЛС повышена), х-р питания( у вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена), вредные привычки ( курение способствует ускорению метаболизма некоторых ЛС).
— Если нет необходимости, не назначать ЛС на длительное время и др.
Источник
