Клинические исследования лекарственных препаратов для ветеринарного применения

Об актуальных изменениях в КС узнаете, став участником программы, разработанной совместно с АО «Сбербанк-АСТ». Слушателям, успешно освоившим программу выдаются удостоверения установленного образца.

Программа разработана совместно с АО «Сбербанк-АСТ». Слушателям, успешно освоившим программу, выдаются удостоверения установленного образца.

Обзор документа

Проект Приказа Министерства сельского хозяйства РФ «Об утверждении Правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения» (подготовлен Минсельхозом России 29.12.2015)

Досье на проект

Приложение
к приказу Минсельхоза России
от N

ПРАВИЛА
проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения

I. Правила проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения

Общие требования

1. Доклиническое исследование лекарственного средства для ветеринарного применения (далее — лекарственное средство) проводится путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства, в том числе определения срока его выведения из организма животного, в целях обеспечения безопасности продукции животного происхождения после применения соответствующего лекарственного препарата для ветеринарного применения (далее — лекарственного препарата).

2. Доклинические исследования лекарственных средств (далее — доклинические исследования) проводятся по утвержденному разработчиком лекарственного средства (далее — разработчик) плану с ведением протоколов этих исследований и составлением отчетов, в которых содержатся результаты этих исследований.

3. Для организации и проведения доклинического исследования разработчик может привлекать организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования (далее — организации).

4. Методики и процедуры доклинических исследований должны быть утверждены разработчиком либо организацией, проводящей доклинические исследования.

5. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе доклинического исследования, должны обеспечивать получение точного и обоснованного представления о безопасности, качестве и эффективности лекарственного средства.

6. Условия проведения измерений должны исключать воздействие внешних факторов, способных повлиять на точность, полноту и объективность получаемых данных.

7. Лицо, отвечающее за проведение доклинического исследования, несет ответственность за объективность, достоверность, точность и полноту получаемых результатов и выдаваемого на их основе заключения о:

а) возможности последующего проведения клинических исследований лекарственного препарата;

б) степени опасности (безопасности) лекарственного средства.

8. По завершению доклинического исследования разработчиком составляется отчет о результатах проведения доклинических исследований, подписывается руководителем организации и заверяется печатью организации. В отчете делается заключение о качестве, безопасности и эффективности лекарственного средства и возможности проведения его клинических исследований.

В случае привлечения разработчиком для организации и проведения доклинического исследования иных организаций отчеты о результатах доклинического исследования составляются разработчиком с учетом заключений организаций, принимавших участие в организации и проведении этих исследований.

Требования к персоналу

9. Разработчик или организация, проводящая доклиническое исследование, должна быть укомплектована персоналом, имеющим специальное ветеринарное, медицинское, химическое или биологическое образование, подготовку, квалификацию и опыт работы. Данные о квалификации, обучении и опыте работы персонала должны быть подтверждены соответствующими документами.

10. Лица, принимающие участие в проведении доклинического исследования, должны быть ознакомлены с планом проведения доклинического исследования, информацией об исследуемом лекарственном средстве, в том числе предупреждены обо всех возможных опасностях возникающих при работе с лекарственным средством, а также со своими функциями и обязанностями при проведении исследований.

11. Полномочия и ответственность лица, отвечающего за проведение доклинических исследований, и лиц, участвующих в доклинических исследованиях, должны быть оформлены документально.

12. Лицо, отвечающее за проведение доклинических исследований:

не должно допускать никаких отклонений от плана проведения доклинического исследования, или вносить в него изменения без согласия разработчика, кроме изменений необходимых для устранения угрозы жизни и здоровья лиц, участвующих в доклинических исследованиях;

должно обеспечить своевременный сбор и документирование полученных данных, регистрацию всех отклонений от протокола исследования и установленных процедур и принятие мер по их устранению, интерпретацию и анализ получаемых данных, составление отчета о результатах доклинического исследования, конфиденциальность полученных результатов.

13. Руководитель разработчика или организации, проводящей доклинические исследования, обеспечивает выполнение разработчиком или организацией, проводящей доклиническое исследование, установленных требований, объективность и независимость проведения доклинических исследований и несёт ответственность за соответствие применяемых методик настоящим правилам и достоверность получаемых результатов.

14 Лица, участвующие в проведении доклинических исследований должны регистрировать любое отклонение от утвержденного разработчиком плана проведения доклинического исследования с указанием причин.

Требования к помещениям

15. Помещения, предназначенные для проведения доклинических исследований, должны проектироваться, располагаться, подготавливаться и эксплуатироваться таким образом, чтобы обеспечить выполнение проводимых исследований в соответствии с установленными требованиями.

16. Планировка помещений для экспериментальных животных должна обеспечивать:

изоляцию (карантин) поступающих животных, больных животных и животных, подозреваемых в носительстве инфекций;

раздельное содержание различных видов животных и животных одного вида, используемых при исследовании различных лекарственных средств;

хранение кормов, оборудования и инвентаря для ухода за животными изолированно от мест содержания животных;

возможность вскрытия и утилизации павших животных;

проведение мойки, дезинфекции инвентаря, подготовки кормов и удаление отходов;

выполнение требований федерального органа исполнительной власти, осуществляющего государственный контроль (надзор) в сфере обращения лекарственных средств для ветеринарного применения .

17. Разработчик или организация, проводящая доклиническое исследование, должны предусмотреть изолированные помещения для хранения архивных образцов и документов.

18. Возможность доступа посторонних лиц в помещения для содержания и манипуляций с животными, лабораторных и архивных помещений должна быть исключена.

19. Все помещения, используемые для проведения доклинических исследований, должны в соответствии с установленным руководителем разработчика или организации, проводящей доклиническое исследование, графиком подвергаться периодической влажной уборке с использованием дезинфицирующих средств, обеспечивающей безопасность работы в них, но не оказывающей влияния на результаты исследований и не наносящей ущерба окружающей среде.

Требования к оборудованию, реактивам и реагентам

20. При проведении доклинического исследования допускается применение только такого измерительного и испытательного оборудования, которое прошло поверку или иной необходимый, в том числе и метрологический контроль, установленный для данного вида оборудования.

21. Эксплуатация оборудования сотрудниками, эксплуатирующими оборудование или обеспечивающими его обслуживание, допускается только в соответствии с документацией на оборудование, подготовленной его производителем, и (или) письменными техническими инструкциями, утверждёнными в порядке установленном разработчиком или организацией, проводящей доклинические исследования. 3. Должен осуществляться учет испытательного и измерительного оборудования, используемого при проведении доклинических исследований, данные о котором должны быть доступны в любое время сотрудникам, эксплуатирующим оборудование или обеспечивающим его обслуживание.

22. Данные об оборудовании должны содержать, как минимум, следующие сведения:

наименование прибора, производителя, страны происхождения производителя;

модель прибора, серийный (заводской) номер, дата получения и постановки на учет, дата запуска в эксплуатацию, инвентарный номер;

место расположения прибора;

сведения о месте хранения технического паспорта на прибор, инструкциях по его эксплуатации;

данные о сотруднике, ответственном за использование прибора;

данные о сотруднике (подразделении, организации), ответственном за техническое обслуживание прибора;

подробные записи о плановом обслуживании оборудования и результатах проведения профилактических осмотров, датированные и заверенные подписью ответственного лица;

подробные записи о любых повреждениях, отказах, ремонте прибора, датированные и заверенные подписью сотрудника (лица), ответственного за техническое состояние прибора;

подробные записи о калибровке прибора, датированные и заверенные подписью лица, ответственного за обслуживание прибора.

23. Используемые при проведении доклинических исследований реактивы и реагенты должны соответствовать требованиям, указанным в протоколе исследования, и иметь соответствующую маркировку.

Требования к содержанию и использованию экспериментальных животных

24. Все процедуры, связанные с уходом за животными (кормление, поение, смена подстилки, пересаживание, мытье клеток, уборка помещений, в которых содержатся животные), должны быть оформлены документально.

25. Вновь прибывших животных изолируют для проведения оценки состояния их здоровья. Источники поступления, условия и дата поступления должны быть документально оформлены. В случае ухудшения состояния здоровья животных их необходимо изолировать от основной группы и подвергнуть, при необходимости, лечению, если это допускается протоколом исследования. Диагноз, лечение и его результаты должны быть оформлены документально.

26. Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе выполнения исследования животные должны быть идентифицированы. Все клетки, вольеры, контейнеры, предназначенные для содержания животных, подлежат маркировке. Животные, предназначенные для исследования различных лекарственных средств, пространственно изолируются друг от друга.

27. Корма и вода для животных должны обеспечивать пищевые потребности в соответствии с протоколом исследования, быть свободными от патогенных микроорганизмов и вредных примесей и не должны влиять на результаты исследования.

28. При работе с животными при проведении доклинических исследований следует руководствоваться следующими нормами:

а) для эксперимента следует отбирать здоровых животных надлежащего вида, ограничиваясь тем минимальным их количеством, которое требуется для получения научно достоверных и статистически обоснованных результатов;

б) при возможности вместо животных использовать альтернативные материалы и методы, включающие беспозвоночных, культуры клеток, микроорганизмы;

в) следует относиться к животным, как к чувствительным к различного рода воздействиям существам, и использовать их таким образом, чтобы свести к минимуму причиняемые им неудобства и боль;

г) манипуляции с животными, которые не относятся к кратковременным или минимальным, следует выполнять с применением седативных, анальгетических средств, или средств для наркоза в соответствии с нормами, принятыми в ветеринарной практике. Хирургические и другие болезненные вмешательства следует проводить на животных обездвиженных с помощью релаксантов, и получивших полноценный наркоз;

д) к концу или в процессе эксперимента животных, которые по его завершении будут испытывать сильные или постоянные боли, физические страдания, неудобства или постоянную функциональную недостаточность, не поддающиеся устранению, следует умерщвлять безболезненным способом.

Требования к исследуемым лекарственным средствам и обращению с ними

29. При проведении доклинических исследований следует использовать образцы лекарственного средства:

в той же лекарственной форме, которая планируется для практического применения;

произведенные по технологии, которая предусматривается для включения в промышленный регламент;

проконтролированные в соответствии с требованиями проекта стандарта качества на лекарственное средство;

имеющие неповрежденную упаковку, обеспечивающую защиту от загрязнения или порчи при хранении или транспортировке;

имеющие четкую маркировку с указанием названия, содержания действующего вещества, активности, номера серии, даты производства, условий хранения и сроков годности.

30. Образцы лекарственного средства для доклинических исследований производятся разработчиком или организацией-производителем, в соответствии с технологией, предусмотренной при промышленном производстве.

31. Образцы лекарственного средства должны сопровождаться документацией, содержащей указания об условиях и сроках хранения, данные по стабильности при определенных условиях хранения, информацию о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым лекарственным средством; растворителями и информацией о процедуре растворения, а также, если необходимо, устройствами для введения.

Результаты проверки поступивших образцов, комплектности и полноты сопроводительной документации регистрируются в соответствии с утвержденной разработчиком или организацией, проводящей доклиническое исследование, процедурой.

32. Исследуемые лекарственные средства подлежат приему и учету при расходе, возврате или утилизации в соответствии с утвержденной в разработчиком или организацией, проводящей доклиническое исследование, процедурой.

33. Хранение образцов исследуемых лекарственных средств и стандартных веществ должно осуществляться в условиях, обеспечивающих их стабильность в процессе хранения, в отдельной зоне с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны хранения образцов и стандартных веществ систематически регистрируются в соответствии с утвержденной в разработчиком или организацией, проводящей доклиническое исследование, процедурой.

Читайте также: Что вылечит от похмелья

34. Использованные в исследовании образцов лекарственных средств с истекшим сроком годности или хранившихся в ненадлежащих условиях не допускается.

35. Процедуры подготовки образцов лекарственного средства для введения животным должны не допускать их контаминацию, быть безопасными для персонала и окружающей среды.

36. Утилизация остатков исследуемых лекарственных средств осуществляется организацией, предоставившей образцы.

Требования к документации доклинических исследований

37. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе доклинического исследования, должны обеспечивать получение точного и обоснованного представления о качестве, эффективности и безопасности лекарственных средств и достоверности данных, полученных в ходе исследования.

38. Разработчик или организация, проводящая доклинические исследования, должны разработать, утвердить и выполнять письменные процедуры на все процессы, включая: поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование и хранение исследуемых лекарственных средств и стандартных веществ; обслуживание и калибровку измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды; приготовление реактивов, питательных сред, кормов; ведение документации и регистрацию данных, составление отчетов и их хранение; обслуживание помещений, в которых содержатся животные; прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию и уход за животными.

39. Для проведения доклинических исследований, необходимо разработать и утвердить руководителем разработчика или организации, проводящей доклинические исследования, протокол исследований, который включает:

сведения об исследуемом лекарственном средстве (физические, химические, биологические, фармацевтические свойства);

сведения о стандартном веществе или препарате сравнения (физические, химические, биологические, фармацевтические свойства);

используемые методы исследования;

описание используемой в исследовании тест-системы для доклинического исследования;

способы и пути введения исследуемого лекарственного средства и при необходимости стандартного вещества или препарата сравнения;

схему исследования с обоснованием избранной схемы исследования;

правовые нормы доклинического исследования;

оценку качества, эффективности и безопасности исследуемого лекарственного средства;

изменения к протоколу доклинического исследования;

описание процедуры статистической обработки результатов исследования;

порядок составления отчета о результатах доклинического исследования;

40. Вносимые изменения в протокол исследования утверждаются руководителем разработчика или организации, проводящей доклинические исследования, а отклонения от протокола (незапланированные события, непредвиденные обстоятельства, упущения) записываются, пронумеровываются, подписываются руководителем разработчика или организации, проводящей доклинические исследования, датируются в приложении с указанием причин.

41. В отчете о результатах доклинического исследования должны быть представлены:

название, адрес разработчика или организации, проводившей исследование, даты начала и завершения доклинических исследований, цель и задачи исследования;

ф.и.о., ученая степень лиц, ответственных за проведение и участвующих в проведении доклинического исследования

описание исследуемого лекарственного средства, включая сведения о физических, химических, биологических, фармацевтических свойствах, составе лекарственной формы;

вид исследования, характеристика и обоснование тест-системы, выбранной для проведения доклинических исследований.

вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатели массы тела, источник питания;

режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого лекарственного средства;

схема проведения доклинического исследования;

описание методов статистической обработки результатов;

результаты исследования, представленные в виде обобщающих таблиц (графиков) с соответствующей статистической обработкой, и комментариев к ним, обсуждение результатов, выводы.

42. Дополнения к отчету должны быть оформлены в виде приложений, содержащих ссылку на соответствующий раздел отчета и включать фактические данные по каждому животному, оформленные в форме протоколов исследований, результатов клинических и биохимических исследований, хроматограмм и т.д. и быть подписанными руководителем разработчика или организации, проводящей доклинические исследования.

43. Все наблюдения и данные, получаемые в ходе доклинического исследования, должны регистрироваться во время их получения с указанием даты и подписью сотрудника. Исправления первичных данных оформляются в виде дополнений, которые подписываются и датируются сотрудником, ответственным за проведение доклинического исследования, с указанием причины изменений.

44. Процедуры регистрации данных исследования, должны позволять однозначно идентифицировать исследование, использовавшиеся образцы, вид исследования, методы, сотрудников лаборатории, принимавших участие в получении данных и в подготовке проведения исследования, измерительное и испытательное оборудование, реагенты и реактивы, а также другие материалы и данные, имеющие непосредственное отношение к исследованию, и позволять восстановить ход исследования.

45. Процедуры хранения экспериментальных данных, образцов, протоколов исследования и другой документации, включая отчеты и данные поверок, должны устанавливать порядок идентификации архивных материалов, сроки их хранение, порядок доступа, порядок уничтожении архивных материалов.

46. Материалы доклинического исследования должны формироваться, как часть регистрационного досье, содержащего отчеты по биологическим, микробиологическим, фармакологическим, токсикологическим, иммунологическим и другим требуемым экспериментальным исследованиям, включая протоколы доклинического изучения и первичные документы, отражающие фактические результаты, наблюдения и манипуляции, проводимые во время доклинического исследования.

Глава II. Правила проведения клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения

Общие требования

47. Клинические исследования лекарственных препаратов (далее — клинические исследования) проводятся в ветеринарных организациях и в организациях, осуществляющих разведение, выращивание и содержание животных, в целях:

а) установления переносимости лекарственных препаратов здоровыми животными;

б) подбора оптимальных дозировок лекарственных препаратов и курса лечения на конкретной группе животных с определенным заболеванием;

в) установления безопасности и эффективности лекарственного препарата, предназначенного для лечения определенных заболеваний животных, или эффективности лекарственного препарата для профилактики заболеваний здоровых животных;

г) изучения возможностей расширения показаний к применению зарегистрированного лекарственного препарата и выявления ранее неизвестных побочных действий.

48. Клинические исследования проводятся по утвержденному разработчиком плану с ведением протоколов этих исследований и составлением отчетов, в которых содержатся результаты этих исследований.

49. Для организации и проведения доклинического исследования разработчик может привлекать организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.

50. Отчет о результатах клинического исследования составляется разработчиком с учетом заключений организаций, принимавших участие в организации и проведении этих исследований.

51. Клиническое исследование осуществляется за счет средств разработчика.

Требования, предъявляемые к исследователю и месту проведения клинических исследований

52. Все лица, участвующие в проведении клинических исследований, должны иметь ветеринарное образование и опыт работы по специальности не менее двух лет.

53. Лицо, отвечающее за проведение клинических исследований, должно иметь высшее ветеринарное образование, и опыт работы по специальности не менее трех лет, позволяющие ему принять ответственность за надлежащее проведение клинических исследований.

54. Лицо, отвечающее за проведение клинических исследований, должно быть ознакомлено с результатами доклинических исследований и имеет право на получение любой дополнительной информации, относящейся к доклиническим исследованиям.

55. Лица, принимающие участие в проведении исследования, должны быть ознакомлены с планом проведения клинических исследований, информацией об исследуемом лекарственном препарате, в том числе предупреждены обо всех возможных опасностях, возникающих при работе с препаратом, а также со своими функциями и обязанностями при проведении клинических исследований.

56. Полномочия и ответственность лица, отвечающего за проведение клинических исследований, и лиц, участвующих в клинических исследованиях, должны быть оформлены документально.

57. Лицо, отвечающее за проведение клинических исследований:

не должно допускать никаких отклонений от плана проведения клинического исследования, или вносить в него изменения без согласия разработчика, кроме изменений необходимых для устранения угрозы жизни и здоровья животных и лиц , участвующих в клинических исследованиях;

должно обеспечить своевременный сбор и документирование полученных данных, регистрацию всех отклонений от протокола исследования и установленных процедур и принятие мер по их устранению, интерпретацию и анализ получаемых данных, составление отчета о результатах клинического исследования, конфиденциальность полученных результатов.

58. Лица, участвующие в проведение клинических исследований лекарственного препарата должны регистрировать любое отклонение от утвержденной программы с указанием причин.

Требования, предъявляемые к содержанию животных, используемых при клинических исследованиях лекарственных препаратов, обеспечению их безопасности и здоровья

59. Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе выполнения исследования животные должны быть идентифицированы.

60. В период исследования животные без крайней необходимости не должны перемещаться из одного помещения в другое.

61. Животные должны быть обеспечены водой и кормами в соответствии с физиологической потребностью. Корма и вода должны быть проверены на отсутствие патогенных микроорганизмов и токсичных примесей, неблагоприятно влияющих на физиологический статус животных.

62. В помещениях, где содержаться животные, должны соблюдаться зоотехнические и ветеринарные нормы и требования.

63. При клинических исследованиях следует руководствоваться следующими принципами:

а) до начала исследований должна быть проведена оценка соотношения возможного риска с прогнозируемой пользой для животного, его владельца или собственника. Оценка эффективности лекарственного препарата должна быть начата и продолжена только в случае преобладания прогнозируемой пользы над риском;

б) безопасность и здоровье животного являются важнее интересов науки;

в) обоснованием планируемых клинических исследований должны являться данные доклинических исследований;

г) оценка эффективности лекарственного препарата должна быть научно обоснована, подробно описана в программе исследования.

Требования к основным документам клинических исследований

64. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, полученной в ходе клинических исследований , должны обеспечивать получение точного и обоснованного представления об эффективности и безопасности лекарственных препаратов и и достоверности данных, полученных в ходе исследования.

65. Разработчик или организация, проводящая клинические исследования, должны разработать, утвердить и выполнять письменные процедуры на все процессы, включая: поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование и хранение исследуемых лекарственных препаратов и стандартных веществ; обслуживание и калибровку измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды; приготовление реактивов, питательных сред, кормов; ведение документации и регистрацию данных, составление отчетов и их хранение; обслуживание помещений, в которых содержатся животные; прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию и уход за животными.

66. Для проведения клинических исследований, необходимо разработать и утвердить руководителем разработчика или организации, проводящей клинические исследования, протокол исследований, который включает:

сведения об исследуемом лекарственном препарате (физические, химические, биологические, фармацевтические свойства);

сведения о препарате сравнения (физические, химические, биологические, фармацевтические свойства) в случае его использования при проведении клинического исследования;

используемые методы исследования;

описание используемой в исследовании тест-системы;

способы и пути введения исследуемого лекарственного препарата и при необходимости препарата сравнения;

схему исследования и ее обоснование;

правовые нормы клинического исследования;

оценку эффективности и безопасности исследуемого лекарственного препарата;

порядок внесения изменений в протокол доклинического исследования;

описание процедуры статистической обработки результатов исследования;

порядок составления отчета о результатах клинического исследования;

67. Вносимые изменения в протокол исследования утверждаются руководителем разработчика или организации, проводящей клинические исследования, а отклонения от протокола (незапланированные события, непредвиденные обстоятельства, упущения) записываются, пронумеровываются, подписываются руководителем разработчика или организации, проводящей клинические исследования, датируются в приложении с указанием причин.

68. В отчете о результатах клинического исследования должны быть представлены:

название, адрес разработчика или организации, проводившей исследование, даты начала и завершения клинических исследований, цель и задачи исследования;

ф.и.о., должность и ученая степень лиц, ответственных за проведение и участвующих в проведении клинического исследования

описание исследуемого лекарственного средства, включая сведения о составе лекарственной формы;

вид исследования, характеристика и при необходимости обоснование тест-системы, выбранной для проведения клинических исследований.

вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатели массы тела, источник питания;

режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого лекарственного препарата;

схема проведения клинического исследования;

описание методов статистической обработки результатов;

Дополнения к отчету должны быть оформлены в виде приложений, содержащих ссылку на соответствующий раздел отчета и включать фактические данные по каждому животному (в случае проведения исследований на птице, рыбе, пчелах — по группе животных), оформленные в форме протоколов исследований и быть подписанными руководителем разработчика или организации, проводящей клинические исследования.

69. Все наблюдения и данные, получаемые в ходе клинического исследования, должны регистрироваться во время их получения с указанием даты и подписью сотрудника, ответственного за проведение клинического исследования. Исправления первичных данных оформляются в виде дополнений, которые подписываются и датируются сотрудником, ответственным за проведение клинического исследования, с указанием причины изменений.

70. Процедуры регистрации данных исследования, должны позволять однозначно идентифицировать исследование, использовавшиеся образцы, вид исследования, методы, сотрудников лаборатории, принимавших участие в получении данных и в подготовке проведения исследования, измерительное и испытательное оборудование, реагенты и реактивы, а также другие материалы и данные, имеющие непосредственное отношение к исследованию, и позволять восстановить ход исследования.

71. Процедуры хранения экспериментальных данных, образцов, протоколов исследования и другой документации, включая отчеты и данные поверок, должны устанавливать порядок идентификации архивных материалов, сроки их хранение, порядок доступа, порядок уничтожении архивных материалов.

72. Материалы клинического исследования должны формироваться, как часть регистрационного досье, включая протоколы клинического исследования и первичные документы, отражающие фактические результаты, наблюдения и манипуляции, проводимые во время клинического исследования.

Требования к проведению процесса клинических исследований лекарственных препаратов

73. Лицо, ответственное за проведение клинических исследований, осуществляет выбор животных, которые по показаниям могут быть привлечены к участию в клинических исследованиях.

74. Все нежелательные реакции, проявляющиеся на фоне применения лекарственного препарата, фиксируются в процессе исследований.

75. Отчет о результатах клинических исследований составляется в соответствии с планом проведения клинических исследований. Результаты клинических исследований подтверждаются актом (актами) ветеринарных организаций и организаций, осуществляющих разведение, выращивание и содержание животных .

76. Клинические исследования должны быть прерваны в случае обнаружения опасности и/или возникновения угрозы для здоровья животных и (или) людей и (или) загрязнения окружающей среды. Решение о прекращении/изменении порядка проведения клинических исследований принимает разработчик.

О приостановке или прекращении клинических исследований составляется акт с указанием конкретных причин, на основании которых принято соответствующее решение.

Глава III. Правила исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения

Общие положения

77. Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата (далее — биоэквивалентность) является видом клинического исследования, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих форме и дозировке референтного лекарственного препарата.

Термины и определения

78. Биодоступность — это скорость и степень, с которой одно или несколько обладающих фармакологической активностью действующих веществ достигают системного кровотока (степень всасывания) относительно дозы лекарственного препарата, введенной в организм.

Биоэквивалентность — отсутствие разницы (при установленной степени достоверности) в биодоступности обладающих фармакологической активностью действующего(их) вещества(в) и в их распределении при введении референтного и воспроизведенного лекарственных препаратов в одной и той же дозе и при одинаковых условиях.

Доза лекарственного препарата — количество действующего вещества лекарственного препарата на одно применение (однократное или многократное применение).

Протокол исследований

79. Протокол исследования биоэквивалентности составляется с целью получения достоверных результатов, позволяющих с необходимой степенью достоверности сделать вывод, что воспроизведенный лекарственный препарат эквивалентен референтному препарату по эффективности и безопасности.

Объекты исследований

80. Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные препараты, предназначенные для парентерального, энтерального и наружного применения, при условии, что их действие обусловлено появлением действующего вещества в системном кровотоке.

81. Исследования биоэквивалентности не проводятся в отношении:

а) биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов);

б) референтных лекарственных препаратов;

в) воспроизведенных лекарственных препаратов (за исключением первых трех регистрируемых в Российской Федерации в качестве воспроизведенных лекарственных препаратов и лекарственных препаратов, предназначенных исключительно для применения несовершеннолетними гражданами);

г) новых комбинаций зарегистрированных ранее лекарственных препаратов;

д) лекарственных препаратов, зарегистрированных ранее, но произведенных в других лекарственных формах в соответствии с перечнем наименований лекарственных форм и в новой дозировке;

82. В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующий референтный лекарственный препарат, если с момента его регистрации на территории Российской Федерации прошло не менее шести лет либо имеется письменное согласие разработчика референтного лекарственного препарата.

83. Массовая доля действующего(их) вещества(в) в воспроизведенном лекарственном препарате может отличаться от массовой доли действующего(их) вещества(в) в референтном лекарственном препарате не более, чем на _5%. Действующее вещество в референтном и в воспроизведенном лекарственных препаратах должно иметь одинаковую молекулярную форму (с учетом возможности образования комплексных ассоциатов действующего вещества с противоионами и другими веществами). В протоколе исследования должна быть представлена следующая информация:

а) о референтном лекарственном препарате: наименование лекарственного препарата (торговое и международное непатентованное), содержание действующего (их) вещества (в), наименования вспомогательного (ых) вещества (в), лекарственная форма, номер серии, срок годности, наименование производителя.

б) о воспроизведенном лекарственном препарате: наименование лекарственного препарата (торговое и международное непатентованное), содержание действующего (их) вещества (в), лекарственная форма, качественный и количественный состав вспомогательных веществ, номер серии, объем серии, дату производства, срок годности, наименование производителя.

84. Образцы воспроизведенного лекарственного препарата, взятые для исследования биоэквивалентности, должны быть отобраны от серии лекарственного препарата, произведенной в промышленном объеме в соответствии с утвержденным регламентом на производство лекарственного препарата (промышленным регламентом). Качественный и количественный состав и технология производства лекарственного препарата, использованного в исследованиях биоэквивалентности, должны соответствовать составу лекарственного препарата, который будет выпускаться в промышленном масштабе.

85. Перед началом исследования биоэквивалентности необходимо провести анализ образцов воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов на соответствие требованиям качества по содержанию и подлинности действующего(их) вещества(в).

Выбор дозы лекарственного препарата

86. Дозы референтного и воспроизведенного лекарственных препаратов должны быть одинаковыми. При выборе дозы в пересчете на действующее вещество следует руководствоваться утвержденной инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата.

87. Если лекарственный препарат может применяться в разных дозах, предпочтительнее использовать максимальную рекомендованную для референтного лекарственного препарата дозу, так как в этом случае легче выявить возможные различия в лекарственных формах испытуемого и референтного лекарственных препаратов. Если представлено научное обоснование нецелесообразности использования максимальной рекомендованной дозы и доказано, что референтный лекарственный препарат обладает линейной фармакокинетикой в рекомендованном диапазоне доз, можно использовать любую дозу из этого диапазона. Если фармакокинетика референтного лекарственного препарата не линейна в рекомендованном диапазоне доз следует изучать биоэквивалентность в максимальной и в минимальной рекомендованной дозе.

88. В случае, если при введении терапевтической дозы действующее(ие) вещество(ва) в крови не достигают доступных для измерения современными методами значений, можно испытывать более высокие дозы, но не более трехкратной терапевтической дозы. Увеличение дозы должно быть научно обосновано, в том числе должно быть доказано, что введение трехкратной дозы референтного лекарственного препарата имеет тот же профиль безопасности для данного вида животных и референтный лекарственный препарат в расширенном диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой.

89. При использовании перекрестного дизайна каждому животному следует вводить лекарственной препарат в одной и той же дозе во все периоды исследования. Если исследование проводится на быстро растущих животных, дозу лекарственного препарата по действующему веществу можно корректировать в пересчете на килограмм массы животного.

90. Подготовку лекарственного препарата к введению животным следует проводить таким образом, чтобы это не оказало влияния на результаты исследования. Если индивидуальная доза препарата очень мала и ввести точное количество вещества технически трудно, испытуемый и референтный лекарственные препараты можно предварительно растворить в небольшом количестве инертного растворителя. Для лекарственных препаратов в форме таблеток с риской допускается использование половинок таблеток в том случае, если нормативным документом на лекарственный препарат предусмотрен контроль однородности дозирования половинок таблеток.

91. Если лекарственный препарат выпускается в одной лекарственной форме, но с разной дозировкой, исследование биоэквивалентности проводится с одной дозировкой при соблюдении следующих условий:

качественный состав лекарственных форм с разной дозировкой одинаков (за исключением красителей и ароматизаторов);

соотношение между содержанием действующего вещества и вспомогательных веществ в лекарственных формах с разной дозировкой одинаково;

технология производства лекарственных препаратов с разной дозировкой одинакова;

фармакокинетика действующего вещества линейна в терапевтическом диапазоне.

92. Если лекарственная форма рекомендована для группового применения в смеси с кормом или водой, а действующее(ие) вещество(а) дозируется на 1 л воды или 1 кг корма, то возможно изучение биоэквивалентности, в случае если концентрация действующего(их) вещества(в) в воспроизведенном лекарственном препарате отличается от концентрации действующего(их) вещества(в) в референтном лекарственном препарате, но не более чем на _20%.

Кратность введения

93. В протоколе исследования биоэквивалентности должно содержаться научное обоснования выбора кратности введения лекарственного препарата.

94. При отсутствии научного обоснования для многократного введения, при составлении протокола исследования следует выбрать однократное введение лекарственных препаратов.

95. Для лекарственных препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества, предназначенных для многократного введения и имеющих тенденцию к накоплению в организме, возможно изучать биоэквивалентность после многократного введения. В таком случае при планировании исследования следует руководствоваться утвержденными рекомендациями по применению референтного лекарственного препарата. Для таких лекарственных препаратов важным параметром, который следует оценивать при изучении биоэквивалентности, является концентрация действующего вещества в крови при равновесном состоянии, определенная непосредственно перед введением следующей дозы препарата.

96. Кроме того, изучать биоэквивалентность при многократном введении можно в следующих случаях:

имеет место насыщаемое выведение;

чувствительность аналитического метода недостаточна для получения статистически достоверных результатов, характеризующих фармакокинетику вещества в крови после однократного введения лекарственного препарата.

97. Проведение исследований с многократным приемом допустимо только в том случае, если разработчик сможет однозначно доказать, что чувствительность аналитического метода не может быть улучшена, и что после приема однократной дозы лекарственного препарата точно измерить концентрацию исходного соединения невозможно, принимая во внимание при этом, что в исследованиях биоэквивалентности допустимо, представив соответствующие обоснования, использовать дозы, превышающие терапевтические.

Путь введения

98. При выборе пути введения лекарственного препарата в рамках исследования по изучению биоэквивалентности следует руководствоваться следующими правилами:

одинаковый путь и место введения для испытуемого и референтного лекарственных препаратов;

если референтный лекарственный препарат выпускается в разных лекарственных формах, биоэквивалентность следует изучать для каждой лекарственной формы отдельно;

если для референтного лекарственного препарата предусмотрены разные пути введения, при планировании исследования следует либо привести научное обоснование взаимозаменяемости разных путей введения, либо проводить исследование при всех рекомендованных путях введения.

Дизайн исследования

99. Независимо от того, какая схема введения лекарственных препаратов будет выбрана, дизайн исследования должен быть описан в протоколе исследования биоэквивалентности.

При изучении биоэквивалентности (как при однократном так и при многократном введении препарата) наиболее часто используются перекрестный и параллельный дизайны, в некоторых случаях используют альтернативные схемы: повторный и последовательный дизайны.

Перекрестный дизайн

100. Перекрестный дизайн предусматривает одновременное введение двум группам животных референтного и испытуемого лекарственных препаратов и затем после определенного периода времени группы животных меняют местами. Схематично перекрестный дизайн выглядит следующим образом:

Группа I	Группа II
Период 1	Испытуемый лекарственный препарат	Референтный лекарственный препарат
Период 2	Референтный лекарственный препарат	Испытуемый лекарственный препарат

101. При планировании перекрестного дизайна необходимо гарантировать, что введенные в Период 1 лекарственные препараты не повлияют на фармакокинетику препаратов в Период 2 с целью недопущения получения ложных результатов. Продолжительность периода между обработками (период отмывки) должна быть такой, чтобы обеспечить максимально полное выведение действующего(их) вещества(в) и его (их) метаболитов из организма животного, а также отсутствие остаточных физиологических эффектов от введения лекарственных препаратов в Период 1, которые могут оказать влияние на фармакокинетику действующего(их) вещества(в) в Период 2. Для большинства лекарственных препаратов рекомендовано устанавливать период между обработками не менее, чем шестикратный период полувыведения действующего(их) вещества(в) и/или его метаболитов.

102. При изучении биоэквивалентности лекарственных препаратов на основе эндогенных субстанций продолжительность периода между обработками должна быть научно обоснована, а также базовый уровень эндогенного вещества в крови, определенный перед первым периодом обработки, должен соответствовать базовому уровню перед вторым периодом обработки.

Параллельный дизайн

103. Параллельный дизайн предполагает одновременное введение двум группам животных испытуемого и референтного лекарственных препаратов.

Схематично параллельный дизайн выглядит следующим образом:

Группа I	Группа II
Период 1	Испытуемый лекарственный препарат	Референтный лекарственный препарат

104. Параллельный дизайн целесообразно использовать в следующих случаях:

действующее вещество или его метаболиты вызывают определенные физиологические изменения в организме животного, которые впоследствии могут повлиять на фармакокинетику этого вещества при повторном введении;

действующее вещество или его метаболиты имеют очень длительный период полувыведения или тенденцию к кумуляции в организме, в связи с чем повышается риск присутствия остаточных количеств препаратов после первого периода обработки;

необходимость очень длительного периода между обработками, что может привести к существенным изменениям в физиологическом состоянии опытных животных;

общий объем крови в организме животного исключает возможность повторного исследования.

105. При использовании параллельного дизайна количество животных в группе должно быть достаточным для получения однородных и статистически достоверных результатов.

Повторный дизайн

106. Повторный дизайн предполагает, что как минимум один период обработки повторяется. Схематично повторный дизайн выглядит следующим образом:

Группа I	Группа II
Период 1	Испытуемый лекарственный препарат	Референтный лекарственный препарат
Период 2	Референтный лекарственный препарат	Испытуемый лекарственный препарат
Период 3	Испытуемый лекарственный препарат	Референтный лекарственный препарат

107. Повторный дизайн используют в случае, если стандартный перекрестный дизайн не позволяет получить приемлемые результаты без включения в эксперимент очень большого числа животных. При повторном дизайне может быть три или четыре периода обработок.

Последовательный дизайн

108. При использовании последовательного дизайна одной группе животных последовательно вводится сначала один, а после периода отмывки другой препарат. Последовательный дизайн не используют в исследованиях на интенсивно растущих животных в связи с необходимостью определенного интервала времени между введениями испытуемого и референтного лекарственных препаратов.

Биологическая модель

109. Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов проводится только на целевых животных (животных, которым препарат рекомендован инструкцией по ветеринарному применению референтного лекарственного препарата).

110. В случае применения воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов нескольким видам животных возможно проведение исследования биоэквивалентности только на одном из этих видов, если они относятся к одному классу в соответствии с общепринятой систематикой животных.

Критерии включения животных в исследования

111. При исследовании биоэквивалентности используют клинически здоровых животных.

112. В качестве экспериментальных животных могут использоваться животные обоего пола. Возраст животных, порода, масса, уровень продуктивности (для сельскохозяйственных животных) в опытной и контрольной группах должны быть аналогичными. Масса не должна выходить за пределы +20% для мелких животных и +10% для крупных животных от средней массы по группе.

113. Отобранным животным должны быть присвоены индивидуальные номера, позволяющие их идентифицировать в любой момент опыта. После предварительного отбора животных проводится их клиническое обследование, включающее осмотр и при необходимости биохимические исследования крови и мочи, с целью допуска в опыт только клинически здоровых животных.

Помещения для животных

114. Животные должны содержаться в одинаковых условиях в соответствии с зоогигиеническими нормативами для данного вида животных.

Организация кормления животных

115. Животные должны получать сбалансированный доброкачественный корм и свободный доступ к воде в соответствии с нормативами для данного вида животных. В день эксперимента доступ к корму и воде может быть ограничен в соответствии с задачами исследования. Лекарственные препараты для перорального введения испытывают натощак (период голодной выдержки не менее восьми часов), если иное не предусмотрено утвержденной инструкцией по ветеринарному применению на референтный лекарственный препарат.

Карантинирование

116. Вновь поступившие животные должны быть подвергнуты карантину на срок не менее 2 недель. Экспериментальные животные в течение не менее чем 30 суток (птицы в течение 15 суток) до начала исследований и в период исследований не должны получать никаких лекарственных препаратов (в зависимости от того, какие исследования проводились на животных, этот период может быть увеличен).

Исключение животных из опыта

117. Необходимость исключения части животных из опыта может возникнуть на любой стадии исследования. Необходимость исключения животных должна быть обоснована. Если от исключенных животных уже были получены образцы биологического материала для исследования, должно быть принято научно обоснованное решение об исключении этих образцов из дальнейших анализов во избежание ошибочных результатов.

118. Для лекарственных препаратов с определенной степенью вероятности потери части введенной дозы в протоколе исследования должна быть предусмотрена процедура компенсации.

Количество испытуемых животных

119. В исследование должны быть включены испытуемые животные в количестве, достаточном для обеспечения статистической значимости исследования. Число животных в одной экспериментальной группе должно быть не менее шести. Большее число испытуемых животных может потребоваться для сравнения лекарственных препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров, а также при проведении исследований на животных, у которых не представляется возможным проводить многократный забор материала в необходимом количестве (птица, кошки). При планировании исследования следует учитывать вероятные потери отобранных в эксперимент животных, в связи с чем необходимо предусмотреть возможность замены выбывших животных.

Отбор биологических материалов
Материал для исследования

120. В качестве биологического материала для исследования биоэквивалентности используют сыворотку, плазму крови или цельную кровь. В том случае, если невозможно определить концентрацию действующего(их) вещества(в)/метаболитов в плазме, сыворотке, цельной крови, то допускается определение действующего(их) вещества(в)/метаболитов в тканях, в которых их возможно детектировать.

Отбор проб

121. Отбор биологических материалов, в каждый срок исследования проводится в индивидуальные пробирки (флаконы, контейнеры), которые после закрытия должны немедленно маркироваться с указанием номера животного, времени отбора пробы и наименования исследуемого лекарственного препарата или кодироваться в соответствии с протоколом исследования. Если иное не предусмотрено спецификой исследуемых лекарственных препаратов, образцы биоматериала замораживают и хранят в замороженном виде до момента исследования. Биологический материал с сопроводительным документом, в котором указывают номера животных, их пол, возраст, массу, соответствующие маркировке на пробирке, передают в лабораторию для исследования.

Объем проб

122. Объем пробы биоматериала, необходимый для исследования, определяется исходя из потребностей аналитического метода и конкретного вида животных, на которых проводится исследование. Половина отобранной пробы используется для анализа, другая половина хранится на случай арбитражного контроля в замороженном виде в течение периода времени, установленного протоколом исследования, но не менее двух месяцев с момента проведения анализа.

Схема отбора проб

123. Схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация действующего вещества — время». Выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой: не менее трех точек для фазы первоначального возрастания концентрации и не менее пяти точек для фазы ее снижения (исключение составляют препараты для внутривенного введения).

124. Для получения достоверного значения Сmax отбор образцов крови в районе Тmax должен быть достаточно частым. Продолжительность отбора проб определяется предполагаемым фармакокинетическим профилем действующего вещества. Для лекарственных препаратов с быстрым высвобождением общая продолжительность отбора проб должна быть не менее чем в четыре раза больше периода полувыведения или величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нуля до момента отбора последней пробы для усредненного фармакокинетического профиля должна составлять не менее 80% от полной площади.

125. В случае лекарственных форм пролонгированного действия продолжительность наблюдения должна обеспечивать сравнение лекарственных препаратов в период, когда концентрация действующего(их) вещества(в) постоянна (относительно постоянна), а также в период последующего снижения концентрации. Время наблюдения за уровнем вещества в этой фазе должно быть как минимум в четыре раза больше периода полувыведения.

126. Если планируется многократное введение лекарственных препаратов, отбор проб обязательно должен проводиться перед очередным введением препарата. Также схему отбора проб следует планировать таким образом, чтобы продемонстрировать достижение равновесного состояния.

127. Для эндогенных соединений схема отбора образцов должна позволить описать их фоновое содержание для каждого животного в каждом периоде путем отбора не менее 2-3 образцов до приема лекарственного препарата. Иногда, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярно определять его концентрацию в течение 1-2 дней до приема лекарственного препарата.

Определение аналита (маркера)

128. Маркером для установления биоэквивалентности обычно является исходное действующее вещество лекарственного препарата.

129. При оценке биоэквивалентности комбинированных лекарственных препаратов следует определять концентрацию каждого действующего вещества, входящего в состав лекарственного препарата.

Если исходное действующее вещество является про-лекарством, его концентрации в крови незначительны и эффективность лекарственного препарата определяется активным(ми) метаболитом(ми), при изучении биоэквивалентности следует определять активный(е) метаболит(ы).

130. Установление биоэквивалентности, основанное на определении концентрации метаболита(ов), в каждом случае должно быть обосновано с учетом того, что цель исследования биоэквивалентности — сравнение характеристик in vivo воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов.

131. Если действующее вещество состоит из двух и более изомеров (или подвергается изомеризации, попадая в организм), которые обладают разной фармакокинетикой и фармакодинамическими свойствами, следует изучать фармакокинетику каждого изомера по отдельности и предусмотреть для этого соответствующие хиральные (стереоспецифические) методы анализа. Если только один из изомеров обладает фармакологической активностью (фармакологическая активность второго изомера низкая или полностью отсутствует), то достаточно подтвердить биоэквивалентность только для активного изомера.

Аналитический метод

132. Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных данных о концентрации действующего(-их) вещества(-в) с учетом чувствительности метода, отвечающего общим требованиях избирательности, точности, воспроизводимости. Метод должен позволять определять концентрации аналита, соответствующие терапевтическим уровням (нижняя градуировочная концентрация не более 5% от Сmax) и быть линейным в ожидаемом диапазоне концентраций.

133. Для получения надежных результатов, поддающихся удовлетворительной интерпретации, необходимо подробно описать используемые биоаналитические методики, полностью их валидировать и документировать. В каждом аналитическом цикле в рамках исследования необходимо подтвердить пригодность методики с использованием образцов для контроля качества.

134. Следующие аспекты, характеризующие аналитический метод, должны быть отражены в финальном отчете:

— линейность в необходимом диапазоне концентраций;

— предел детектирования (LOD);

— предел количественного детектирования (LOQ);

— стабильность аналита в процессе анализа.

Нижний предел количественного определения методики должен обеспечивать определение концентрации ?5% от Cmax.

Анализ фармакокинетических данных

135. Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изучаемые препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным «концентрация (С) — время (t)» для воспроизведенного и референтного препаратов.

Однократное введение лекарственных препаратов

136. Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация — время» — AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства — AUCt, так и в пределах от 0 до бесконечности — AUC?), максимальной концентрации (Сmax) и времени ее достижения (tmax) следует оценивать внемодельными (некомпраментальными) методами по данным «концентрация — время», установленным у каждого животного для каждого из изучаемых препаратов. Значения параметров Сmax и tmax оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUCt рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUC? определяют по формуле: AUC?= AUCt + Сt/kel, где Ct и kel — расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации, соответственно. Для вычисления Ct и kel конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.

137. При достаточной длительности наблюдения, когда AUCt > 80% AUC?, для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUCt, а при условии, что AUCt 75%Сmах).

Многократное введение лекарственных препаратов

139. В тех случаях, когда ввиду недостаточной чувствительности аналитического метода получить полноценные фармакокинетические профили после однократного введения лекарственного средства невозможно, действующее(ие) вещество(а) накапливается в организме, а также когда внутрииндивидуальная вариабельность концентрации лекарственного препарата при однократном введении выше, чем при его длительном введении, оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов проводится после их многократного введения.

140. В условиях достижения равновесного состояния (ss), реализующихся при повторяющемся введении лекарственных препаратов в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозирования (ф), индивидуальные фармакокинетические профили следует охарактеризовать значениями площади под кривой «концентрация — время» в пределах интервала дозирования после установления стационарного распределения препарата — AUCф,ss, Cmax, Cmax/AUCф,ss, значениями минимальной концентрации (Cmin — концентрация в конце интервала дозирования), Сtrough (концентрация вещества в равновесном состоянии непосредственно перед введением следующей дозы), а также разности между значениями Сmах и Cmin, отнесенной к средней стационарной концентрации (Css = AUCф,ss/ф). Также вычисляют индивидуальные значения отношений AUCф,ss и Сmах для исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения (соответственно f» и f»).

141. Для форм пролонгированного действия рассчитываются продолжительность периода времени, в течение которого концентрация лекарственного препарата превышает среднее значение Css (T>Css), а также T>75%Сmах.

Статистическая оценка биоэквивалентности

142. Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам сравнения, выбранным в соответствии со схемой введения лекарственного препарата (однократное и многократное введение) и его лекарственной формой (обычная или пролонгированного действия).

143. Статистический анализ испытания биоэквивалентности должен подтвердить маловероятность клинически значимого различия между биодоступностью воспроизведенного лекарственного препарата и препарата сравнения.

144. Статистический метод для анализа биоэквивалентности основывается на определении 90%-ного доверительного интервала для отношений логарифмически преобразованных средних арифметических (воспроизведенный препарат/препарат сравнения) рассматриваемых фармакокинетических параметров, а также на выполнении двух односторонних тестов при 5% уровне значимости.

145. Статистический анализ проводят в предположении о лог-нормальном распределении параметров AUC, Cmax и Cmax/AUC и нормальном распределении остальных параметров за исключением tmax. В предположении о лог-нормальном распределении, сравнение средних значений параметров для исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения проводится на основе мультипликативной модели, а доверительные интервалы строятся для отношений соответствующих средних значений.

146. Все фармакокинетические параметры, которые непосредственно зависят от концентрации (AUC и Cmax), следует преобразовать логарифмированием, используя десятичные или натуральные логарифмы. Выбор вида логарифмов (десятичные или натуральные) должен оставаться неизменным и указываться в отчете исследования. Преобразованные логарифмированием фармакокинетические параметры, зависимые от концентрации, необходимо оценивать с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

147. Для обычной рандомизированной перекрестной схемы статистическая модель дисперсионного анализа должна включать следующие факторы, вносящие вклад в наблюдаемую вариацию данных:

различия между лекарственными препаратами,

различия между испытуемыми (межиндивидуальные различия),

последовательность приема лекарственных средств,

148. Дисперсионный анализ применяется для проверки гипотез о статистической значимости вклада каждого из указанных факторов в наблюдаемую вариабельность. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации используется при расчете доверительного интервала для отношения средних значений соответствующего параметра.

149. Параметрические методы, т.е. основанные на законе нормального распределения, рекомендуются для анализа показателей биоэквивалентности, преобразованных логарифмированием.

150. Общий принцип заключается в построении 90%-ного доверительного интервала для величины мT-мR, который позволяет сделать вывод о фармакокинетической эквивалентности, если данный доверительный интервал находится в границах принятых предельных значений. Принцип параметрических доверительных интервалов означает, что их определение равнозначно проведению двух односторонних тестов для гипотезы при 5% уровне статистической значимости. Полученные антилогарифмы доверительных интервалов составляют 90%-ный доверительный интервал для соотношения среднегеометрических значений воспроизведенного лекарственного препарата и препарата сравнения.

151. Процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических двусторонних 90%-ных доверительных интервалов для отношений соответствующих средних значений для исследуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. Лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если границы оцененного доверительного интервала для AUCt или AUC?, а также AUCф,ss находятся в пределах 80-125%. Для лекарственных препаратов с Cmax и Cmax/AUCt, Cmax/AUC? или Cmax/AUCф,ss, характеризующихся большей вариабельностью, эти пределы составляют 75 — 133%.

152. Допустимый интервал для AUC лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует сузить до 90,00-111,11%. Допустимый интервал для Cmax также следует сузить до 90,00-111,11%.

153. При проведении оценки биоэквивалентности может быть обнаружено, что у одного или нескольких испытуемых различия между параметрами или их отношениями значимо отличаются от таковых у основной группы (резко выделяющиеся наблюдения). Выявление таких наблюдений проводится при помощи специальных статистических тестов. Для демонстрации наличия таких наблюдений приводятся графики индивидуальных стандартизованных различий (центрированных по среднему значению и нормированных по стандартному отклонению).

154. Резко выделяющиеся наблюдения могут не приниматься в расчет при оценке биоэквивалентности при условии, что справедливость исключения этих данных доказана.

Протокол исследования биоэквивалентности

155. В протоколе должны быть отражены:

организация, проводившая исследования;

место проведения исследования (фазы исследования на животных и аналитической фазы);

специалисты, проводившие исследования;

сведения о референтном лекарственном препарате: наименование (торговое и международное непатентованное), содержание действующего вещества, лекарственная форма, номер серии, срок годности, название разработчика и организации-производителя;

сведения о воспроизведенном лекарственном препарате: наименование (торговое и международное непатентованное), содержание действующего вещества, лекарственная форма, качественный состав вспомогательных веществ, номер серии, объем серии, дату производства, срок годности, название разработчика и организации-производителя;

сведения о животных в соответствии с п.3.6 и их количестве;

способ введения лекарственных препаратов, доза и режим дозирования;

интервал времени между введением лекарственных препаратов;

биоматериал, в котором определяли концентрацию действующего(их) вещества(в);

схема отбора проб, условия их хранения;

описание аналитического метода;

описание методов фармакокинетического анализа;

описание процедур статистического анализа и оценки биоэквивалентности с указанием использованных программных средств;

описание критериев биоэквивалентности.

156. Протокол исследования биоэквивалентности должен быть подписан всеми сотрудниками, участвующими в исследовании биоэквивалентности, с указанием должности и места работы.

Отчет об исследовании биоэквивалентности

157. Отчет об исследовании биоэквивалентности должен содержать утвержденный протокол проведения исследований и всю документацию по проведению исследования.

158. В отчете по изучению биоэквивалентности должна быть представлена следующая информация:

а) аналитический отчет, который должен содержать обоснование выбора метода определения аналита в биосубстрате; описание использованного оборудования, средств измерения и реактивов; описание метода; описание пробоподготовки; метрологические характеристики метода (п.7); фактические результаты, полученные в процессе валидации метода; хроматограммы, подтверждающие представленные результаты валидации (стандартные образцы во всем испытанном диапазоне концентраций, контрольные образцы, стандартные образцы в биосубстрате); опытные хроматограммы, включая контрольные образцы биоматериала, полученные до начала исследования — «нулевые пробы», подтверждающие представленные результаты исследования.

б) описание использованного способа расчета фармакокинетических параметров.

в) обоснование исключения резко выделяющихся результатов.

г) результаты определения содержания действующего(их) вещества(в) в биологическом материале, полученные для каждого животного, соответствующие средние значения и величины стандартных отклонений.

д) статистические критерии, использованные для оценки биоэквивалентности, и результаты этой оценки. Для каждого из сравниваемых лекарственных препаратов необходимо представить все значения индивидуальных концентраций и фармакокинетических параметров, наряду с данными описательной статистики, включая геометрическое среднее, медиану, арифметическое среднее, стандартное отклонение, коэффициент вариации, максимальные и минимальные значения. Индивидуальные кривые «концентрация-время» следует представить на линейной и логарифмической шкалах. Необходимо описать метод получения фармакокинетических параметров из исходных данных и количество точек в терминальной логарифмической фазе, использованных для оценки константы скорости терминальной элиминации (которая используется для достоверной оценки AUC0-?).

159. Отчет должен быть подписан исполнителями и утвержден руководителем организации, проводившей изучение биоэквивалентности.

Список обозначений

160. AUC — площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время»;

AUCt — площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время» в интервале времени от 0 до момента (t) отбора последней пробы биоматериала;

AUC?- площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время» в интервале времени от 0 до бесконечности;

AUCф,ss- площадь под кривой «концентрация действующего вещества — время» в пределах интервала дозирования в стационарных условиях (ss) при многократном введении лекарственного средства;

С — концентрация действующего вещества;

Сmax — максимальная концентрация действующего вещества;

Cmin — минимальная концентрация действующего вещества;

Css — средняя концентрация действующего вещества в стационарных условиях;

Сt — концентрация действующего вещества в момент t;

Ctrough — концентрация вещества в равновесном состоянии непосредственно перед введением следующей дозы

CV — коэффициент вариации;

f — относительная степень всасывания (относительная биодоступность) лекарственного средства, определяемая отношением AUC?,T/AUC?,R;

f» — относительная степень всасывания лекарственного препарата, определяемая отношением AUCtT/AUCтR или AUCф,ss,T/AUCф,ss,R.

f» — отношение Сmax,T/СmaxR;

kel — константа элиминации лекарственного препарата;

t — время от момента приема (введения) лекарственного препарата;

tmax — время достижения максимальной концентрации действующего вещества;

R — референтный препарат;

Т — воспроизведенный препарат;

T1/2 — период полувыведения лекарственного препарата;

T>Css — период времени, в течение которого концентрация лекарственного препарата превышает Css;

T>75%Cmax — период времени, в течение которого концентрация лекарственного препарата превышает 75% от Сmах;

_Т — генеральное среднее показателя для воспроизведенного лекарственного препарата;

_R — генеральное среднее показателя для референтного препарата;

у2 — средний квадрат «ошибки», или остаточная внутрииндивидуальная вариация;

ф — интервал дозирования.

Обзор документа

Разработан проект порядка проведения доклинического и клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения.

В частности, закрепляется, что доклиническое исследование проводится путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства, в том числе, определения срока его выведения из организма животного.

Разработчик лекарственного средства утверждает план доклинических исследований. Ведутся протоколы таких исследований, составляются отчеты о полученных результатах.

Для организации и проведения доклинического исследования разработчик может привлекать организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов.

Устанавливаются требования к персоналу, помещениям, оборудованию, реактивам и реагентам, к содержанию и использованию экспериментальных животных, к исследуемым лекарственным средствам и обращению с ними, к документации доклинических исследований и пр.

Также планируется прописать правила исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения.

Источник

Клинические исследования лекарственных препаратов для ветеринарного применения

Доклинические исследования ветеринарных препаратов