Для получения лекарственных средств используются

Путь лекарства

16 октября 2018

Путь лекарства

Создание нового лекарства требует большого количества ресурсов и времени. Невозможно предугадать успешность результата: подходящее, казалось бы, вещество, может дать сбой на любом этапе.

Автор

Редакторы

Инфографика на конкурс «био/мол/текст»: Казалось бы, для читателей «Биомолекулы» нет ничего понятнее, чем процесс создания лекарства. Однако почти никто не делал из этого инфографику — для смертных попроще. Вкратце — отсюда вы узнаете, сколько времени занимает процесс создания лекарства и насколько это недешево. И может быть, догадаетесь, что, если по телевизору сказали, что ученые обнаружили вещество, способное победить рак какую-нибудь заразу, то еще ох как рано бежать в аптеку в надежде купить новое лекарство.

Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа заняла первое место в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

Да здравствует идея!

Для того чтобы препарат начали разрабатывать ученые или фармацевтическая фирма, должно быть сочетание нескольких факторов [1]:

• социальная значимость заболевания;
• известные молекулярные механизмы развития заболевания;
• финансовые средства и возможности по созданию конкретного лекарства.

Другими словами, должна появиться идея.

Операция «Мишень»

Совместными усилиями группа ученых выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или предотвращения заболевания.

Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию [2]. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Инфографика демонстрирует, какие макромолекулы чаще всего становятся мишенями [2]. Забегая вперед, стоит отметить, что затем к мишени подбирают вещество — лекарство. Самый распространенный пример — циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (аспирин) (лекарство) — тоже проиллюстрирован (см. также видео).

Видео. Лекция Валентина Табакмахера «Драг-дизайн. Современный подход к созданию лекарств».

На поиски лигандов

После того, как ученые нашли мишень, им нужно понять, чем в нее целиться. Лиганд (потенциальное лекарство) — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки [2].

Исследование всех возможных веществ, конечно, нереально: существует не менее 10 40 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают поиск. В качестве отправной точки обычно используют библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической фирмы. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ [3].

Воздействуют ли выбранные лиганды на мишень, помогает определить скрининг. Он бывает лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico). В случае с лабораторным скринингом на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам [3].

Сокращай, оптимизируй!

Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных.

Оптимизация может заключаться в «отсечении» части известного лиганда, или наоборот, добавлении к нему новых элементов и новой проверке на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получился из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.

Тестировали, тестировали, да вытестировали

Отобранные соединения сначала тестируются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах. Так как эти модели не способны полностью воспроизвести весь комплекс биологических процессов в настоящем организме, любое потенциальное лекарство тестируется на животных. Только опыты на животных могут ответить на вопрос, появляются ли желательные эффекты в нетоксичных или малотоксичных дозах.

Исследование токсичности призвано оценить:

• токсичность при кратковременном и длительном применении;
• возможность генетических повреждений (генотоксичность, мутагенность);
• возможность развития опухолей (онко- и канцерогенность);
• возможность рождения больного плода (тератогенность).

На животных исследуемые соединения испытываются также на поглощение, распределение, метаболизм и выделение (фармакокинетика) [4].

После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата (напомню, что изначально было примерно 1000 потенциальных лекарств!).

Выходи на рынок!

Клиническое тестирование включает в себя несколько фаз, которые иллюстрирует инфографика [5].

Сначала проводится исследование новых препаратов на здоровых лицах с целью определить, наблюдаются ли у человека эффекты, обнаруженные в тестах на животных, и выявить взаимоотношения между дозой и эффектом.

Потом потенциальный новый препарат апробируется на избранных пациентах для определения терапевтической эффективности при заболевании, для которого он предназначен. Положительное действие должно быть явным, а нежелательные эффекты приемлемо малы.

Далее к исследованию привлекаются большие группы пациентов, с помощью которых исследуемое лекарство сравнивается со стандартным лечением по исходам терапии [4].

В процессе клинических испытаний многие новые лекарства признаются негодными к применению.

Решение одобрить новый препарат принимает национальный регулирующий орган (в России — Фармкомитет МЗ РФ). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации преклинических и клинических испытаний, в которых полученные данные об эффективности и безопасности удовлетворяют установленным требованиям и предполагаемую форму выпуска продукта (таблетки, капсулы и т.д.)

После получения одобрения новое лекарство может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Параллельно идет разработка технологического процесса производства лекарственного средства, требований к качеству, методов анализа.

По мере распространения препарата за ним продолжается наблюдение. Окончательное суждение о соотношении «польза—риск» нового лекарства может быть сделано только на основании долговременного опыта его применения. Таким образом, определяется терапевтическая ценность нового лекарственного препарата.

В разных случаях процесс разработки нового лекарства от идеи до реализации занимает примерно от 5 до 18 лет. Суммарная стоимость разработки, с учетом препаратов, не достигших рынка, часто превышает 1 млрд долларов (до 2,5 млрд в среднем) [6].

Источник

Путь лекарства

16 октября 2018

Путь лекарства

Создание нового лекарства требует большого количества ресурсов и времени. Невозможно предугадать успешность результата: подходящее, казалось бы, вещество, может дать сбой на любом этапе.

Автор

Редакторы

Инфографика на конкурс «био/мол/текст»: Казалось бы, для читателей «Биомолекулы» нет ничего понятнее, чем процесс создания лекарства. Однако почти никто не делал из этого инфографику — для смертных попроще. Вкратце — отсюда вы узнаете, сколько времени занимает процесс создания лекарства и насколько это недешево. И может быть, догадаетесь, что, если по телевизору сказали, что ученые обнаружили вещество, способное победить рак какую-нибудь заразу, то еще ох как рано бежать в аптеку в надежде купить новое лекарство.

Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа заняла первое место в номинации «Наглядно о ненаглядном» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

Да здравствует идея!

Для того чтобы препарат начали разрабатывать ученые или фармацевтическая фирма, должно быть сочетание нескольких факторов [1]:

• социальная значимость заболевания;
• известные молекулярные механизмы развития заболевания;
• финансовые средства и возможности по созданию конкретного лекарства.

Другими словами, должна появиться идея.

Операция «Мишень»

Совместными усилиями группа ученых выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или предотвращения заболевания.

Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию [2]. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Инфографика демонстрирует, какие макромолекулы чаще всего становятся мишенями [2]. Забегая вперед, стоит отметить, что затем к мишени подбирают вещество — лекарство. Самый распространенный пример — циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (аспирин) (лекарство) — тоже проиллюстрирован (см. также видео).

Видео. Лекция Валентина Табакмахера «Драг-дизайн. Современный подход к созданию лекарств».

На поиски лигандов

После того, как ученые нашли мишень, им нужно понять, чем в нее целиться. Лиганд (потенциальное лекарство) — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки [2].

Исследование всех возможных веществ, конечно, нереально: существует не менее 10 40 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают поиск. В качестве отправной точки обычно используют библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической фирмы. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ [3].

Воздействуют ли выбранные лиганды на мишень, помогает определить скрининг. Он бывает лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico). В случае с лабораторным скринингом на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам [3].

Сокращай, оптимизируй!

Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных.

Оптимизация может заключаться в «отсечении» части известного лиганда, или наоборот, добавлении к нему новых элементов и новой проверке на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получился из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.

Тестировали, тестировали, да вытестировали

Отобранные соединения сначала тестируются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах. Так как эти модели не способны полностью воспроизвести весь комплекс биологических процессов в настоящем организме, любое потенциальное лекарство тестируется на животных. Только опыты на животных могут ответить на вопрос, появляются ли желательные эффекты в нетоксичных или малотоксичных дозах.

Исследование токсичности призвано оценить:

• токсичность при кратковременном и длительном применении;
• возможность генетических повреждений (генотоксичность, мутагенность);
• возможность развития опухолей (онко- и канцерогенность);
• возможность рождения больного плода (тератогенность).

На животных исследуемые соединения испытываются также на поглощение, распределение, метаболизм и выделение (фармакокинетика) [4].

После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата (напомню, что изначально было примерно 1000 потенциальных лекарств!).

Выходи на рынок!

Клиническое тестирование включает в себя несколько фаз, которые иллюстрирует инфографика [5].

Сначала проводится исследование новых препаратов на здоровых лицах с целью определить, наблюдаются ли у человека эффекты, обнаруженные в тестах на животных, и выявить взаимоотношения между дозой и эффектом.

Потом потенциальный новый препарат апробируется на избранных пациентах для определения терапевтической эффективности при заболевании, для которого он предназначен. Положительное действие должно быть явным, а нежелательные эффекты приемлемо малы.

Далее к исследованию привлекаются большие группы пациентов, с помощью которых исследуемое лекарство сравнивается со стандартным лечением по исходам терапии [4].

В процессе клинических испытаний многие новые лекарства признаются негодными к применению.

Решение одобрить новый препарат принимает национальный регулирующий орган (в России — Фармкомитет МЗ РФ). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации преклинических и клинических испытаний, в которых полученные данные об эффективности и безопасности удовлетворяют установленным требованиям и предполагаемую форму выпуска продукта (таблетки, капсулы и т.д.)

После получения одобрения новое лекарство может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Параллельно идет разработка технологического процесса производства лекарственного средства, требований к качеству, методов анализа.

По мере распространения препарата за ним продолжается наблюдение. Окончательное суждение о соотношении «польза—риск» нового лекарства может быть сделано только на основании долговременного опыта его применения. Таким образом, определяется терапевтическая ценность нового лекарственного препарата.

В разных случаях процесс разработки нового лекарства от идеи до реализации занимает примерно от 5 до 18 лет. Суммарная стоимость разработки, с учетом препаратов, не достигших рынка, часто превышает 1 млрд долларов (до 2,5 млрд в среднем) [6].

Источник