Что такое валидация по лекарственным средствам
Методические указания МУ 64-04-001-2002
Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения.
Распоряжение
Министерство промышленности, науки и технологий РФ
15 апреля 2003 г.
N P-13
(Д)
Утверждены
распоряжением Минпромнауки России
от 15 апреля 2003 года
N Р-13 Дата введения — 15 апреля 2003 года
1. Разработаны Государственным унитарным предприятием «Государственный проектный и научно-исследовательский институт медицинской промышленности» (ГУП «ГипроНИИмедпром»), Федеральным государственным унитарным предприятием «Государственный научный центр по антибиотикам» (ФГУП ГНЦА), НПФ «ПРОГРЕСС-ЦЕНТР», Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академией (СП ХФА) при участии Лаборатории «МЕДФАРМТЕСТ». Внесены Департаментом реструктуризации и развития биотехнологической и медицинской промышленности Минпромнауки России.
2. Приняты и введены в действие распоряжением Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации от 15 апреля 2003 г. N Р-13.
3. В настоящих Методических указаниях реализованы общие требования Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)».
4. Введены впервые.
Настоящие Методические указания (МУ) разработаны в развитие общих требований Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).
В МУ учтены положения последних изданий отечественной нормативной документации, рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Конвенции о взаимном признании инспекции в отношении производителя фармацевтической продукции (PIC) и др. международных организаций.
Разработка МУ осуществлялась на принципах, принятых государственной системой стандартизации Российской Федерации, и с учетом необходимой гармонизации с международными стандартами в системе обеспечения качества при проектировании, монтаже и производстве.
Основные положения настоящих МУ являются составной частью системы управления качеством на предприятии и направлены на обеспечение надлежащего производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативной документации.
МУ предусматривают повышение самостоятельности и развитие инициативы предприятий и организаций в решении организационных и технических задач, связанных с реализацией основных требований настоящих Указаний.
1. Область применения
МУ являются общим руководством и устанавливают основные требования к организации и проведению валидации процессов и условий производства лекарственных средств.
Настоящие Указания распространяются на предприятия и организации, осуществляющие, независимо от их ведомственной подчиненности и форм собственности, производство любых лекарственных средств.
МУ распространяются также на производство стерильных изделий медицинского назначения (шприцы, катетеры и др.).
2. Нормативные ссылки
В МУ использованы ссылки на следующие законы и нормативы:
Федеральный закон N 86-ФЗ «О лекарственных средствах» от 22.06.98.
Отраслевой стандарт ОСТ 42-505-96 «Продукция медицинской промышленности. Технологический регламент производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения».
Отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)».
3. Определения
В МУ используются следующие термины с соответствующими определениями:
Валидация (Validation) — Документированная процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.
Валидационный план (Validation Master Plan) — Документ, который описывает философию, стратегию и методологию предприятия по проведению валидации.
Валидационный протокол — Документ, отражающий результаты валидации процессов (PV) и квалификации: проектной документации (DQ), монтажа (IQ), функционирования (OQ) и эксплуатации (PQ) оборудования, инженерных систем, «чистых» помещений и др.
Готовая продукция — Продукция, прошедшая все последовательные стадии технологического процесса, включая упаковку, маркировку, контроль качества, и готовая к реализации.
Качество — Совокупность свойств и характеристик продукта, которые влияют на его способность удовлетворять заявленные потребности.
Квалификация (Qualification) — Оценка и документированное подтверждение того, что проектная документация, оборудование, инженерные системы и другие условия производства способны обеспечить достижение ожидаемых и воспроизводимых результатов.
Квалификация проектной документации (Design Qualification — DQ) — Оценка и документированное подтверждение проектной соответствия документации требованиям правил GMP.
Квалификация монтажа (Installation Qualification — IQ) — Оценка и документированное подтверждение соответствия качества монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, «чистых» помещений и др. требованиям нормативной и технической документации.
Квалификация функционирования (Operational Qualification — OQ) — Оценка и документированное подтверждение соответствия работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных «чистых» помещений и др. требованиям нормативной и технической документации.
Квалификация эксплуатации (Performance Qualification — PQ) — Оценка и документированное подтверждение соответствия надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих «чистых» помещений и др. требованиям нормативной и технической документации.
Контаминация — Загрязнение продукции в процессе производства, отбора проб, упаковки, хранения или внутрипроизводственной транспортировки.
Критический процесс (зона, операция, параметр и т.д.) — Процесс (зона, операция, параметр и т.д.), который может быть причиной изменения качества промежуточной или готовой продукции.
Лекарственные средства — Вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезней, предотвращения беременности; полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для изготовления лекарственных препаратов.
Лекарственные препараты — Дозированные лекарственные средства, готовые к применению.
«Наихудший случай» — Условия или комплекс условий, относящихся к верхним и нижним параметрам процесса, которые могут привести к высокой вероятности несоответствия по сравнению с «идеальными» условиями.
Отчет о проведении валидации — Документ предприятия, отражающий и оценивающий результаты валидации процессов (PV) и всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ).
Предприятие производитель лекарственных средств (препаратов) — Организация, осуществляющая производство лекарственных средств (препаратов) в соответствии с требованиями Федерального закона «О лекарственных средствах».
«Представительный» ряд — Ассортимент продукции со сходными свойствами для определенных целей.
Процедура — Упорядоченная совокупность взаимосвязанных определенными отношениями действий, направленных на решение задачи.
Процесс — Совокупность взаимосвязанных ресурсов и деятельности, которая преобразует входящие элементы в выходящие.
Процесс упаковки — Все технологические стадии и операции, включая процессы наполнения и маркировки, которым подвергают нерасфасованную продукцию, чтобы она стала готовой продукцией.
Серия готовой продукции — Определенное количество готовой продукции, полученное в условиях, гарантирующих ее однородность.
Стандартная операционная процедура. СОП (SOP) — Стандартная операционная процедура.
Спецификация — Документ, подробно описывающий требования, которым должны соответствовать оборудование, инженерные системы, помещения, продукция или сырье и материалы, используемые или получаемые в процессе производства. Спецификация содержит критерии для оценки качества.
Технологический процесс — Научно обоснованный комплекс действий, необходимых для получения готового продукта. Он состоит из отдельных следующих одна за другой стадий производства.
«Чистое» помещение (Clean room) — Помещение (комната), специально спроектированное, построенное и используемое помещение, укомплектованное необходимыми инженерными системами и оборудованием, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и концентрация жизнеспособных микроорганизмов (КОЕ) в воздушной среде поддерживаются в пределах не выше заданного, соответствующего определенному классу «чистоты», и в котором, по мере необходимости, контролируются другие параметры (например, температура, относительная влажность, перепад давления).
«Чистое» помещение в оснащенном состоянии — Состояние «чистого» помещения, в котором все инженерные системы и технологическое оборудование находятся в работающем состоянии, но персонал отсутствует.
«Чистое» помещение в функционирующем состоянии — Состояние «чистого» помещения, в котором все инженерные системы и технологическое оборудование функционируют в режимах, соответствующих требованиям регламента, в присутствии необходимого количества работающего персонала.
4. Общие положения
4.1. Валидация — раздел правил GMP, касающийся надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции. Валидация является важной частью системы обеспечения и контроля качества. Валидация сама по себе не улучшает качества продукции. Ее результаты могут либо повысить степень гарантии качества, либо указать на необходимость совершенствования условий производства.
4.2. Организация работ и ответственность определены разделом 7 Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).
4.3. Каждое предприятие-производитель должно определить, какая работа по валидации необходима для доказательства того, что в его конкретном случае все критические условия/параметры, используемые при производстве лекарственных средств, находятся под контролем.
4.4. Валидации подлежат:
4.4.1. Технологические процессы.
4.4.2. Аналитические методы.
4.4.3. Процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.
4.4.4. Процессы санитарной обработки помещений и др.
4.4.5. Технологическое и лабораторное оборудование.
4.4.6. Инженерные системы, непосредственно влияющие на качество полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.).
4.4.7. «Чистые» помещения и зоны, «холодные» комнаты и др.
4.4.8. Компьютерные системы, связанные с процессом и контролем производства.
4.5. Результаты валидации оформляются отчетом о проведении валидации. Отчет оформляется отдельно для каждого конкретного вида продукта. Рекомендуемое содержание отчета дано в Приложении А.
4.6. Валидации не подлежат:
4.6.1. Оборудование, не влияющее на качество полупродукта и/или готового продукта.
4.6.2. Инженерные системы, непосредственно не влияющие на качество продукта, но обеспечивающие устойчивость процесса производства (системы энергообеспечения, паро- и водоснабжения и др.).
4.6.3. Общие конструктивные элементы зданий и помещений.
4.6.4. Вспомогательные компьютерные системы, непосредственно не связанные с процессом производства.
4.7. Виды валидации:
4.7.1. Перспективная валидация. Проводится на вновь вводимом или реконструируемом производстве перед его пуском. При перспективной валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов и аналитических методов.
4.7.2. Сопутствующая валидация. Проводится аналогично перспективной во время серийного производства, если оно не было валидировано ранее. При сопутствующей валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов и аналитических методов.
4.7.3. Ретроспективная валидация. Валидация процессов и аналитических методов проводится во время серийного производства нестерильных лекарственных средств (если оно не было валидировано ранее) на основе анализа ранее полученных документально подтвержденных данных.
4.7.4. Повторная валидация (ревалидация).
а) Проводится в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием в отчете о проведении валидации.
б) Проводится до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства, которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта. Объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений.
4.8. Этапы валидации:
4.8.1. Квалификация (Qualification).
4.8.2. Валидация процессов (Process Validation — PV). Схема этапов валидации дана в Приложении Б.
4.9. Результаты всех стадий квалификации (DQ, IQ, OQ, PQ) и валидации процессов (PV) оформляются (обязательно во время проведения работ) валидационными протоколами. Рекомендуемое содержание протокола дано в Приложении В.
4.10. Квалификация (Qualification). Начальный этап валидации, который проводится для проверки и оценки проектной документации и условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) на соответствие требованиям нормативной и технической документации. Квалификация проводится в указанной последовательности по следующим стадиям:
4.10.1. Квалификация проектной документации (Design Qualification — DQ). Проводится проверка и оценка документации на соответствие требованиям Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).
4.10.2. Квалификация монтажа (Installation Qualification — IQ). Проводится проверка и оценка качества монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, «чистых» помещений и др.
4.10.3. Квалификация функционирования (Operational Qualification — OQ). Проводится проверка и оценка работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных «чистых» помещений и др.
4.10.4. Квалификация эксплуатации (Performance Qualification — PQ). Проводится проверка и оценка надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих «чистых» помещений и др.
Примечания к п. п. 4.10.3 — 4.10.4.
а) Иногда работы по квалификации на стадиях OQ и PQ возможно и целесообразно проводить одновременно (например, для «холодных» комнат, инкубаторов, холодильников). В этом случае допускается оформлять объединенный валидационный протокол OQ/PQ.
б) Квалификация технологического оборудования на стадии OQ может проводиться как с использованием, так и без использования имитатора препарата.
в) Квалификация технологического оборудования на стадии PQ проводится с использованием имитатора препарата или одной серии реального продукта (при необходимости и целесообразности) с целью завершения квалификации.
4.11. Валидация процессов (Process Validation — PV). Завершающий этап валидации, который проводится после выполнения всех стадий квалификации условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) в зависимости от вида валидации. PV проводится раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта.
4.12. Валидации подлежат как вновь создаваемые (реконструируемые), так и действующие производства (производственные участки, цеха и т.п.). Общая схема проведения валидации на действующем производстве дана в таблице:
| Объект валидации. Аналитические методы | Предварительный этап Квалификация лабораторного оборудования на стадиях IQ и OQ | Основной этап Валидация фармакопейных и нефармакопейных методов |
| Технологические процессы | Квалификация на стадиях IQ, OQ и PQ | Валидация каждого процесса (с оформлением валидационных протоколов PV) |
| Вспомогательные процессы (очистка, санитарная обработка и др.) | Валидация методов очистки, обработки и др. | Валидация каждого процесса (с оформлением валидационных протоколов PV) |
| Инженерные системы (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.) | При необходимости квалификация отдельных элементов систем, в т.ч. (например, критические зоны, фильтры) и компьютерных подсистем | Квалификация системы в целом (IQ, OQ и PQ) |
| Производственные и лабораторные помещения («чистые» помещения и зоны, «холодные» комнаты и др.) | Квалификация на стадии DQ и IQ | Квалификация помещений в оснащенном состоянии (протоколы OQ) и в функионирующем состоянии (протоколы PQ) |
4.13. После проведения валидации предприятие-производитель должно осуществлять контроль за изменениями как элемент системы контроля качества на действующем производстве.
5. Планирование валидации
5.1. Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствии с действующими нормативными и техническими документами.
5.2. Отличительной особенностью работы по валидации является участие специалистов разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций и/или экспертов.
5.3. Для планирования валидации используется следующая документация:
5.3.1. Проектная документация, разработанная в установленном порядке.
5.3.2. Приемно-сдаточная документация, подтверждающая завершение строительно-монтажных и пусконаладочных работ.
5.3.3. Регламенты, фармакопейные статьи, стандартные операционные процедуры, производственные инструкции, спецификации и сертификаты соответствия (оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.).
5.4. Обязательным элементом планирования является разработка форм валидационных протоколов, отчетов, методик. Основным документом планирования валидации является валидационный план (ВП).
5.4.1. Требования к составлению Валидационного Плана и ответственность определены разделом 7 Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP).
5.4.2. Каждое предприятие определяет методику проведения валидации исходя из специфики производства. Валидационный План должен корректироваться по результатам контроля за изменениями на действующем производстве.
5.4.3. Валидационный План должен содержать описание работ по валидации в целом и относящимся к критическим условиям/параметрам, их организационную структуру (этапы, стадии) и график их выполнения. Рекомендуемое содержание Валидационного Плана дано в Приложении Г.
5.5. Валидационный План позволяет:
5.5.1. Руководству предприятия знать, что входит в программу по валидации, необходимые для этого время и денежные средства, состав исполнителей и привлекаемых организаций или экспертов.
5.5.2. Членам группы по валидации знать свои задачи и ответственность.
5.5.3. Инспекторам GMP понять подход предприятия к валидации, структуру и организацию всей работы по валидации.
6. Квалификация проектной документации (Design Qualification — DQ)
6.1. При DQ проводится проверка и оценка документации на соответствие требованиям Стандарта отрасли ОСТ 42-510 (GMP) в части:
6.1.1. Технологических и планировочных решений.
6.1.2. Оборудования, инженерных систем и др., подлежащих валидации.
6.1.3. Строительных конструкций и отделочных материалов «чистых» помещений и др.
6.2. Для проведения DQ требуются основные документы:
6.2.1. Соответствующая лицензия на право проведения проектных работ.
6.2.2. Согласования с соответствующими инспектирующими организациями.
6.2.3. Необходимые экспертные заключения.
7. Квалификация монтажа (Installation Qualification — IQ)
7.1. При IQ проводится оценка качества монтажа/установки объекта квалификации (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, «чистые» помещения и др.) путем визуального осмотра и проверки наличия необходимого комплекта документации.
7.2. На стадии IQ проверяется:
7.2.1. Документация (установочные чертежи, спецификации, инструкции по эксплуатации и технике безопасности, документы калибровки/поверки, список комплектующих и запчастей, сертификаты на материалы и изделия, протоколы и отчеты о заводских испытаниях, описание системы контроля, СОПы, журналы, документы по очистке, обработке и стерилизации и др.).
7.2.2. Общее расположение/монтаж объекта квалификации. 7.2.3. Электрические и неэлектрические системы.
7.2.4. Соблюдение условий безопасности и любых специфических требований предприятия — производителя лекарственных средств. Для сложного или объемного оборудования допускается проведение проверки/приемки на сборочной площадке поставщика, но это не заменяет выполнение стадии IQ на предприятии.
7.3. В случае невыполнения критериев/требований IQ необходимо установить дальнейший порядок корректирующих действий и сроки их выполнения.
8. Квалификация функционирования (Operational Qualification — OQ)
8.1. OQ проводится после IQ. Проверяется и оценивается работоспособность объекта квалификации (технологическое и лабораторное оборудование, инженерные системы, оснащенные «чистые» помещения и др.) путем тестирования функций и параметров оборудования/систем с использованием, при необходимости, средств измерений.
8.2. На стадии OQ уточняются стандартные операционные процедуры, проекты которых были разработаны на стадии IQ.
8.3. При OQ определяются критические условия/параметры оборудования/систем. На стадии OQ допускается, при необходимости, использование имитатора продукта. При изучении критических параметров следует учесть случаи, когда значения параметров равны верхним или нижним допустимым пределам в эксплуатации. Обычно это относится к «наихудшему случаю».
8.4. При проведении валидации/квалификации оснащенных «чистых» помещений и зон (производственных и лабораторных) измеряются и определяются необходимые параметры воздушной среды в порядке, установленном действующими нормативными документами. На стадии OQ не проводится микробиологический контроль воздушной среды «чистых» помещений и зон.
8.5. На стадии OQ важно доказать, что все контрольные эксплуатационные функции/параметры соответствуют критериям приемки, оборудование/системы работают правильно и надежно при нормальных и наихудших условиях. Для сложного или объемного оборудования допускается проведение проверки/приемки на сборочной площадке поставщика, но это не заменяет выполнение стадии OQ на предприятии.
8.6. В случае невыполнения критериев/требований OQ необходимо установить дальнейший порядок корректирующих действий и сроки их выполнения.
9. Квалификация эксплуатации (Performance Qualification — PQ)
9.1. PQ проводится после IQ и OQ. Проверяется и оценивается надежность и эффективность эксплуатационных параметров объекта квалификации (технологическое оборудование, инженерные системы, функционирующие «чистые» помещения и др.) путем тестирования функций и параметров оборудования/систем с использованием имитатора препарата или образцов одной серии реального продукта, а также необходимых средств измерений.
9.2. Квалификацию каждой единицы технологического оборудования целесообразно завершать стадией PQ, чтобы перейти к валидации процессов (PV), по следующим причинам:
9.2.1. Одна единица оборудования часто используется для производства нескольких видов/наименований продукции.
9.2.2. В одном технологическом процессе, как правило, используется значительное количество оборудования разных типов.
9.3. Стадия PQ является конечной при валидации инженерных систем (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.), так как каждая из них вырабатывает свой конечный «продукт». В этом случае стадия PQ в отношении систем, по сути, тождественна валидации процесса (PV).
9.4. При проведении валидации/квалификации функционирующих «чистых» помещений (производственных и лабораторных) оценивается соответствие фактического значения концентрации жизнеспособных (колониеобразующих) микроорганизмов в 1 куб. м воздуха нормам, установленным Стандартом отрасли ОСТ 42-510 (GMP) для помещений и зон всех классов чистоты (А, В, С, D).
9.5. В случае невыполнения критериев/требований PQ необходимо установить причины отклонений и принять меры по их корректировке (с документальным подтверждением) до начала валидации процессов (PV).
10. Валидация процессов (Process Validation — PV)
10.1. PV проводится после стадий квалификации в зависимости от вида валидации.
10.2. Валидация технологических процессов проводится с использованием образцов не менее трех серий реального продукта с целью доказательства и предоставления документального свидетельства того, что процесс (в пределах установленных параметров) обладает повторяемостью и приводит к ожидаемым результатам при производстве полупродукта или готового продукта требуемого качества.
10.3. При PV проводится валидация аналитических методов, используемых для контроля процессов. Валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимости, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик. В данном документе валидация аналитических методов подробно не рассматривается.
10.4. Валидация вспомогательных процессов (очистки, санитарной обработки и др.) проводится после проведения валидации аналитических методов.
10.5. В случае отрицательных результатов, полученных на стадии PV, необходимо устранить отклонения до начала производства продукции.
Источник
