Безопасность генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от клинико-фармакологических свойств и химической структуры
Изучение профиля безопасности генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) в зависимости от клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о нежелательных реакциях (НР).
Материалы и методы
Проводили анализ спонтанных сообщений о НР, полученных Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения, поступивших за период 01.01.2009–08.05.2018.
При применении ГИБП было зарегистрировано 1 217 сообщений о НР. Применение ГИБП, представляющих собой растворимый рецептор или пегилированный Fab-фрагмент, ассоциировалось с более низким риском развития НР по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы фактора некроза опухоли α обладали более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ИЛ-6. Риск развития НР уменьшался при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.
Рекомендуется учитывать указанные закономерности при выборе ГИБП для клинического применения с учетом риска развития НР.
Свнедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) связывают большие надежды в различных областях медицины [1,4]. Например, в ревматологии ГИБП применяют для лечения ревматоидного артрита при неэффективности синтетических базисных противовоспалительных препаратов, а также системной красной волчанки, системных васкулитов и других заболеваний [2,3]. Количество зарегистрированных ГИБП постоянно увеличивается, однако опыт их практического применения остается ограниченным [5,6], что имеет особое значение с точки зрения безопасности лечения. По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции (НР), возникающие при применении ГИБП, чаше всего относят к типу В (иммуноаллергические реакции), С (развитие новых заболеваний) и D (отсроченные канцерогенные и тератогенные эффекты) [7,8]. Результаты предрегистрационных клинических исследований не позволяют в полной мере изучить профиль безопасности лекарственных средств [9], поэтому важное значение для оценки безопасности ГИБП имеет постмаркетинговый фармаконадзор [8].
ГИБП представляют собой достаточно неоднородную группу лекарственных средств [10] и отличаются по строению молекулы (моноклональные антитела классической структуры, растворимый рецептор, пегилированный Fab-фрагмент), фармакодинамике, степени гуманизации (человеческие, гуманизированные, химерные) 11.
Целью настоящего исследования было изучение профиля безопасности ГИБП в зависимости от их клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о НР.
Материал и методы
В ретроспективном фармакоэпидемиологическом исследовании анализировали безопасность применения адалимумаба (ADA), голимумаба (GOL), инфликсимаба (IFX), тоцилизумаба (TOC), цертолизумаба пэгол (CZP), этанерцепта (ETN) на основании спонтанных сообщений о нежелательных лекарственных реакциях. Использовали данные Центра мониторинга эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ “Информа ционно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздрав надзора за период 01.01.2009 – 08.05.2018 гг. Сведения о реализации указанных ЛС, необходимые для расчета экспозиции, получены из базы данных IMS Health.
Валидность спонтанных сообщений определяли по критериям, рекомендованным Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза [14]: идентифицируемый репортер, идентифицируемый пациент, по крайней мере один подозреваемый препарат, по крайней мере одна подозреваемая НР. При отсутствии хотя бы одного из указанных критериев спонтанные сообщения считали невалидными. Из анализа исключали также дублирующиеся спонтанные сообщения. Причинноследственную связь оценивали направители спонтанных сообщений, сотрудники Росздравнадзора и наши эксперты с использованием классификации ВОЗ (WHO-UMC). В анализ включали спонтанные сообщения, для которых причинно-следственная связь хотя бы одной из указанных сторон была оценена как “возможная», “вероятная» или “определенная».
НР кодировали с использованием Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA), версии 21.1 [15]. Расчет экспозиции проводили по методике установленной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ, по формуле [16]: Р=m/(DDD×365), где Р – количество пациенто-лет, m – масса действующего вещества во всех реализованных упаковках препарата, DDD (Defined Daily Dose). DDD – это установленная суточная доза, принятая ВОЗ в качестве основы международной методологии для проведения статистических исследований в области потребления лекарственных средств. Она представляет собой среднюю поддерживающую суточную дозу ЛС для взрослого человека массой тела 70 кг. Показатель может применяться для оценки потребления ЛС и позволяет сравнивать потребление ЛС одной группы между собой, являясь некоторой нормирующей единицей для проведения такого сравнения. Для определения частоты НР использовали классификацию ВОЗ: очень частые (возникающие более чем у 10% пациентов); частые (1–10%); менее частые (0,1–1%); редкие (0,01–0,1%); очень редкие (менее 0,01%) [15].
По строению МАБ были распределены на 3 группы: классические моноклональные антитела (ADA, GOL, IFX,TOC), растворимый рецептор (ETN) и пегилированный Fab-фрагмент (CZP), по фармакодинамическим свойствам – на 2 группы: ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) (ADA, GOL, IFX, CZP, ETN) и ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) (TOC), по степени гуманизации – на 3 группы: химерные (IFX), гуманизированные (TOC, CZP), человеческие (ADA, GOL). Для каждого свойства была выбрана референтная подгруппа: для структурного строения – моноклональные антитела классической структуры; для фармакодинамических свойств – ингибиторы ФНОα; для степени гуманизации – человеческие моноклональные антитела. Было проведено сравнение частоты НР со стороны 10 лидирующих системно-органных классов (SOC) референтной группы с частотой НР тех же SOC иных групп для каждой клинико-фармакологической характеристики.
Сравнение частоты возникновения НР проводили в группах попарно при помощи метода отношения шансов и критерия χ 2 . Данные были обработаны с использованием программы WinPepi.
Результаты
Всего за анализируемый период времени Росздрав над зором было зарегистрировано 1 510 первичных и повторных спонтанных сообщений, содержащих информацию о НР при применении изучаемых ГИБП. После исключения невалидных и дублирующихся сообщений, а также совмещения данных, содержащихся в первичных и повторных сообщениях, была получена информация о 1 217 НР.
Для каждой группы ГИБП был произведен расчет экспозиции и частоты возникновения НР. Среди групп ГИБП, сформированных на основании структурного строения, наибольшая частота спонтанных сообщений зафиксирована при применении моноклональных антител классической структуры, наименьшая – растворимого рецептора, в то время как пегилированный Fab-фрагмент занимал промежуточное положение (табл. 1). Частота спонтанных сообщений при применении ингибитора ИЛ-6 в 3 раза превосходила таковую при лечении ингибиторами ФНОα. Тем не менее, в обеих группах они относились к одной категории “частые». Среди групп, сформированных по признаку гуманизации, самая высокая частота спонтанных сообщений зафиксирована для гуманизированных моноклональных антител, самая низкая – для химерных, человеческие моноклональные антитела занимали промежуточное положение.
| Группы препаратов | Количество СС | Экспозиция, пациенто-лет | Частота СС, 1 : 100 000 (%) | Градация по ВОЗ |
|---|---|---|---|---|
| Структура | ||||
| Классические моноклональные антитела | 1 152 | 60 772 | 1 896 (1,90) | Часто |
| Растворимый рецептор | 36 | 9 465 | 380 (0,38) | Менее часто |
| Пегилированный Fab | 29 | 2 078 | 1 396 (1,40) | Часто |
| Фармакодинамические свойства | ||||
| Ингибиторы ФНОα | 1 026 | 68 268 | 1 503 (1,50) | Часто |
| Ингибитор ИЛ-6 | 191 | 4 227 | 4 519 (4,52) | Часто |
| Степень гуманизации антител | ||||
| Человеческие | 279 | 14 620 | 1 908 (1,91) | Часто |
| Гуманизированные | 220 | 6 305 | 3 489 (3,49) | Часто |
| Химерные | 682 | 41 925 | 1 626 (1,62) | Часто |
Для большинства сравниваемых SOC частота нежелательных реакций при применении моноклональных антител классической структуры была выше, чем растворимого рецептора и пегилированного Fab-фрагмента (табл. 2, 3). Исключением были “Нарушения со стороны органа зрения», которые чаще встречались при применении растворимого рецептора, и “Нарушения со стороны крови и лимфатической системы», частота которых была выше в группе пегилированного Fabфрагмента. Частота нежелательных реакций, относящихся к “Нарушениям со стороны сердца», “Общим расстройствам и нарушениям в месте введения» и “Новообразованиям доброкачественным, злокачественным и неопределенным», не различалась при применении моноклональных антител классической структуры и пегилированного Fab-фрагмента.
| SOC | Классические моноклональные антитела | Растворимый рецептор | p | ОШ | 95% ДИ | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 745,41 | 158,48 | ТАБЛИЦА 3. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении моноклональных антител классического строения и пегилированного Fab-фрагмента | SOC | Классические | моноклональные антитела Fab | фрагмент p | ОШ | 95% ДИ | | |||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 745,41 | 770,04 | 0,519 | 0,97 | 0,87–1,07 | |||||||
| Инфекции и инвазии | 538,08 | 336,89 | ТАБЛИЦА 4. Частота НР (1 :100 000) со стороны лидирующих SOC при применении ингибиторов ФНОαи ингибитора ИЛ-6 | SOC | Ингибиторы ФНОα | Ингибиторы ИЛ-6 | p | ОШ | 95% ДИ | | |||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 630,07 | 1301,08 | ТАБЛИЦА 5. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении человеческих и гуманизированных моноклональных антител | SOC | Человеческие | Гуманизированные | p | ОШ | 95% ДИ | | |||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 875,51 | 1126,08 |
| SOC | Человеческие | Химерные | p | ОШ | 95% ДИ |
|---|---|---|---|---|---|
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | 875,51 | 644,1 | Профиль безопасности ГИБП в зависимости от фармакодинамических свойств. Наше исследование продемонстрировало более высокий риск развития НР при применении ингибитора ИЛ-6 по сравнению с таковым при лечении ингибиторами ФНОα. Данные литературы по этому вопросу противоречивые. В проспективном исследовании не выявлено различий общей частоты НР при лечении препаратами двух групп (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,94–2,25), однако частота серьезных инфекций была выше при применении ингибитора ИЛ-6 (ОШ 2,88; 95% ДИ 1,13–7,32) [35]. При лечении ингибиторами ФНОα был также ниже риск любых инфекционных осложнений (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,30–0,38). S. Kim и соавт. не выявили увеличения риска развития сердечнососудистых исходов при применении ингибиторов ИЛ6 [36]. В то же время в нашем исследовании риск развития нарушений со стороны сердца при лечении ингибиторами ФНОα был ниже, чем при назначении TOC (ОШ 0,15; 95% ДИ 0,11–0,20). L. Campbell и соавт. при систематическом анализе литературы показали, что лечение TOC ассоциируется с более высоким риском развития НР в целом (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,26–1,86), а также инфекций (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,07–1,58), что согласуется с нашими данными. Те же авторы не отметили повышения риска развития новообразований, реактивации туберкулеза и гепатита при лечении ТОС [37], что соответствует нашим данным. В исследовании FUNCTION, в котором принимали участие 12 российских центров, лечение ТОС сопровождалось риском развития инфекционных осложнений, повышения уровней холестерина и печеночных ферментов и транзиторного снижения количества нейтрофилов в крови. Тем не менее, в отдаленном периоде (104 недель) профиль безопасности препарата был благоприятным [38]. |
Наши данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ФНОα по сравнению с ингибитором ИЛ-6 сопряжено со значимо меньшим риском развития нарушений со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 0,04; 95% ДИ 0,03–0,05), сердца (ОШ 0,15; 95% ДИ 0,11–0,20), желудочно-кишечного тракта (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,36–0,51), общих расстройств и наруше ний в месте введения (ОШ 0,48; 95% ДИ 0,44–0,53), иммунной системы (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,16–0,25), инфекций (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,30–0,38), повреждений, отравлений и нарушений медицинских процедур (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,44–0,62), отклонений в исследованиях (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,17–0,23), нарушений со стороны мышечной и соединительнотканной системы (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,36–0,60), нарушений со стороны нервной системы (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,54–0,77), нарушений со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,34–0,47), нарушений со стороны кожи и подкожной клетчатки (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,19–0,24).
Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало более высокий риск развития НР при применении ингибитора ИЛ-6 по сравнению с таковым при лечении ингибиторами ФНОα, что в целом соответствует данным литературы.
Профиль безопасности ГИБП в зависимости от степени гуманизации. В нашем исследовании человеческие моноклональные антитела вызывали иммунные нарушения реже, чем химерные (ОШ 0,33; 95% ДИ 0,23–0,46) и гуманизированные (ОШ 0,14; 95% ДИ 0,10–0,19). Тенденция к снижению риска иммуногенности при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклональных антител отмечена в литературе 40. При длительном применении химерных моноклональных антител (IFX) у части пациентов наблюдается феномен “ускользания эффекта», связанный с появлением антител к препарату, что является показанием для его замены на другие ГИБП [43]. Мы показали, что лечение человеческими моноклональными антителами ассоциируется с более низком риском инфекций по сравнению с гуманизированными моноклональными антителами (ОШ 0,54; 95% ДИ 0,49–0,60) и сопоставимым риском с химерными моноклональными антителами. Риск НР в месте введения при применении человеческих моноклональных антител был ниже, чем при лечении гуманизированными моноклональными антителами (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,71–0,85), но выше, чем при применении химерных моноклональных антител (ОШ 1,36; 95% ДИ 1,23–1,51).
По сравнению с гуманизированными моноклональными антителами человеческие моноклональные антитела реже вызывали НР со стороны большинства системно-органных классов, в том числе крови и лимфатической системы (ОШ 0,08; 95% ДИ 0,07–0,09), сердца (ОШ 0,24; 95% ДИ 0,18–0,31), желудочнокишечного тракта (ОШ 0,54; ОШ 0,45–0,65), повреждений, отравлений и нарушений медицинских процедур (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,53–0,79), отклонений исследований (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,17–0,25), нарушений со стороны органов дыхания (ОШ 0,30; 95% ДИ 0,24–0,36), кожи и подкожных тканей (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,23–0,31).
В отношении химерных моноклональных антител получены неоднозначные результаты. По нашим данным, человеческие моноклональные антитела по безопасности имеют преимущества перед химерными моноклональными антителами. В частности, они реже вызывали нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,57–0,84), повреждения, отравления, нарушений медицинских процедур (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,56–0,83), отклонения исследований (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,51–0,78), нарушения со стороны органов дыхания (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,31–0,46), кожи и подкожных тканей (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,60–0,81). Обратная тенденция выявлена при оценке риска развития нарушений со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 2,07; 95% ДИ 1,44–2,98). Результаты наших наблюдений показали, что лечение человеческими моноклональными антителами по сравнению с химерными в целом сопряжено с меньшим риском развития НР, за исключением нарушений со стороны крови и лимфатической системы.
Таким образом, в нашем исследовании доля человеческого компонента в составе моноклональных антител была фактором, влиявшим на безопасность препарата, что соответствует заключению ведущих отечественных ученых о прямой зависимости иммуногенности моноклональных антител от процентного содержания в их составе молекулы мышиного белка [44].
Ограничения исследования
Ограничением настоящего исследования является тот факт, что результаты, полученные на основании анализа базы данных спонтанных сообщений, сравниваются с опубликованными данными исследований, проведенных с использованием иных методов.
Заключение
Результаты исследования показали, что применение ГИБП, представляющих собой растворимый рецептор или пегилированный Fab-фрагмент, ассоциируется с более низким риском развития НР по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы ФНОα обладают более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ИЛ-6. Риск развития НР уменьшается при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.
Источник
